191639. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-anilino-5,8-kinoxalindion-származékok előállítására
191 639 A találmány tárgya eljárás a leukotrién felszabadulást gátló, valamint a leukotriének fölös mennyiségben történő felszabadulásával jellemzett azonnali túlérzékeny reakciók és állapotok kezelésére használható új kinoxalindionok előállítására. Az anafilaxis lassan reagáló anyagai (SRS—A), vagy leukotriének a simaizmok, különösen a hörgő-izmok összehúzódását okozó, a természetben előforduló anyagok. Ügy találták, hogy ezeknek az anyagoknak fölös mennyiségben történő felszabadulása kapcsolatban van számos allergiás és gyulladásos állapottal, ideértve az olyan azonnali típusú túlérzékenységi reakciókat, mint az asztma. Ráadásul az elmúlt néhány évben szerzett tapasztalatok azt mutatták, hogy a krónikus hörghurutban (Turnbull et al. Lancet 11 526, 1977) és cisztás fibrózisban (Cromwell et. al. Lancet II. 164, 1981.) szenvedő betegek köpetében leukotriének találhatók, ezzel ezeknek a betegségeknek a patológiájában a leukotriének szerepére utalva. Így a leukotriének felszabadulását gátló anyagok alkalmazhatók számos olyan esetben, ideértve az asztmát is, amelyben a leukotriének faktorként fordulnak elő. A találmány tárgya eljárás az I általános képletíí vegyietek előállítására, ahol R4 jelentése halogénatom. A találmányban szereplő fontos felismerés az, hogy az 1 általános képletű vegyúleteknek teljesen váratlanul a leukotriének felszabadulását gátló hatásuk van emlősökben. Ford és Jouillie, J. Hét. Chem. 3, 529, (1966) írt le egy sor, általunk előállított 6-anílino-5,8-kinoxalindiont, például a p-fluor-, p-klór-, p-bróm és p-metilanilino-2,3- dimetil-5,8-kinoxalindiont, azonban nem említették ezen vegyietek biológiai aktivitását. A „halogén” kifejezés jelentése fluor, klór, bróm és jódatom. A találmány szerinti eljárással előállított előnyös tulajdonságú vegyúletekben R4 jelentése fluoratom, különösen a méta- (vagy 3’)-helyzetben, mivel a 6-(3-fluoramlino)-5,8-kinoxalindion a legelőnyösebb tulajdonságú vegyiét. Az I általános képletű vegyiiletek előállítása A találmány szerinti 5,8-kinoxalindont az A reakciósorral állítjuk elő. A p-dimetoxibenzol (III) megfelelő, V képletű diaminná történő átalakítását King és mtsai J.Chem.Soc. 3012 (1949) írták le. Eszerint p-dimetoxibenzol ecetsavas vagy kénsavas oldatát 0—100 °C közötti hőmérsékleten salétromsavval kezeljük. A reakcióelegyet 5—15 percig 50—100 °C-on tartjuk, majd vízre öntve szűréssel elválasztjuk a kapott 2,3- és 2,5-dinitro-1,4-dimetoxibenzol keveréket és a megfelelő diaminok keverékévé alakítjuk. Ezt a redukciót például nátrium-hidrogén-szulfittal vizes közegben, vagy ásványi sav, úgymint sósav, jelenlétében cinkkel, ónnal vagy vassal, vagy előnyösen katalitikus hidrogénezéssel végezzük. A katalitikus hidrogénezést indífferens oldószerben, úgymint alkoholokban vagy éterekben végezzük, megfelelő katalizátort úgymint Raney-nikkelt, platina-oxidot, csontszenes palládiumot és hasonlót alkalmazva. Az így keletkező diaminokat kristályosítással vagy kromatográfiás módszerrel választhatjuk szét, vagy együtt használhatjuk a következő, glioxállal való reakcióban. Ezt az átalakítást King (Supra) és Adachi (Chemical Abstracts, 57, 17936b) írták le, glioxálnak nátrium-hidn rogcn-szulfittal alkotott molekulavegyületét használva Az V képletű diamint protonos oldószerben, úgymint vízben és alkoholban reagáltatva 20-100 °C hőmérsékleten, általában kismennyiségű sav, úgymint ásványi sav jelenlétében; lúg, úgymint nátrium-hidroxid hozzáadására, valamint a szerves oldószer eltávolítása után (ha egyáltalán használtunk), a kívánt VII képletű vegyület hűtésre kicsapódik. A fenti esetben, mikor a diaminok keverékét használjuk a glioxállal való reakcióban, a reagálatlan 2,5-diamin csapódik ki először lúgot adva a reakció-elegyhez, és szűréssel eltávolítható. A többi melléktermék áltlában oldatban marad, míg a VII. képletű vegyület kicsapódik az oldatból. Más módszer szerint kromatográfiát és/vagy kristályosítást használhatunk a kívánt VII képletű vegyület tisztítására. A Vll képletű vegyületnek a Vili képletű származékká való demetilezését is leírta Adachi (supra) a VII dimetoxi vegyületet alumínium-kloriddal, indífferens oldószerben, például benzolban refluxáltatva. A demetilezést végrehajthatjuk úgy is, hogy az anyagot a szokásos módon hídrogén-bromid/ecetsavban melegítjük. A VIII képletű 5,8-dihidroxikinoxahnnak a megfelelő, IX képletű dionná oxidálását Adachi (supra) írta le az anyagot ezüst (I)-oxiddal kezelve. Egy másik módszer szerint a VII képletű dimetoxi vegyületet közvetlenül a IX képletű dionná lehet alakítani a Chemistry Letters, (1980) 725, cikkben leírt módon, ezüst katalizátor hatásának kitéve vizes acetonitril jelenlétében, vagy a Farina és Torres (Synthesis, 1980. szeptember, 753) által leírt módszenei ezüst(H)-oxid katalizátorral salétromsav jelenlétében. A IX képletű 5,8-kinoxalindiont a X általános képletű anilinnel kezelve, ahol R4 jelentése ugyanaz, mint a fentiekben, kapjuk a találmány tárgyát képező vegyületeket. Az általános eljárás hasonló ahhoz, mint amit Ford és Joullié közölt, J. Hét. Chem., 3, 529, (1966). A X általános képletű anilin oldatát általában 2-5-szörös mólfeleslegben adjuk a IX képletű dión oldatához oldószer, úgymint éter, például 1,2-dimetoxietán vagy alkohol, például etanol jelenlétében. A reakciót általában szobahőmérsékleten hagyjuk lefolyni, habár magasabb hőmérsékleteket, egészen az oldószer forráspontjáig is használhatunk. A kondenzáció megkönnyítésére ezenkívül katalitikus mennyiségű cérium-klorid hozzáadása is kívánatos. Lásd Pratt, J. Org. Chem., 27, 3905, (1962). A reakció-elegyet a szokásos módon dolgozzuk fel, és a kívánt terméket ismert módszerekkel, például kristályosítással vagy kromatográfiával tisztítjuk. Lehetséges a szintézis néhány lépésének kombinálása is. Például a VIII képletű 5,8-dihidroxikinolint közvetlenül átalakíthatjuk az I általános képletű 6-(3-fluoroanilin)-5,8-kinoxalindionná, IC) jelentése 3 -fluor) a 3-fluoroanilint ezüst-(I)-oxíddal melegítve. A találmány szerinti vegyületeket tehát úgy állítjuk elő, hogy a IX képletű 5,8-kinoxalindiont reagáltatunk egy X általános képletű anilin-vegyülettel, ahol R4 jelentése ugyanaz, mint amit az általános képletű vegyületnél meghatároztunk, indifferens poláris szerves oldószerben, esetleg katalitikus mennyiségű cérium-klorid jelenlétében. A találmány szerinti kinoxalindion vegyületek előállítását a következő példákban adjuk meg. A példák csak a találmány oltalmi körébe tartozó vegyületek, valamint az előállításuknál általánosan használt eljárások bemutatására szolgálnak, nem értelmezhetők a találmány korlá2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
