191637. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidin-származékok előállítására
3 191 637 4 díhy dralazin reserpin etacrínsav RO 12—4713 larovasin furosemid sotalol guanfacin tienilsav hidroklorotiazid timolol indapamid verapamil Példák gyógyszerkészítményekre A. Tabletták összetétel: I általános képletű hatóanyag 1 mg kolloid kovasav 10 mg burgonyakeményítő 60 mg tejcukor 117 mg poli(vinil-pirrolidon) 6 mg nátrium-cellulózglikolát 4 mg magnézium-sztearát__________________________2 mg 200 mg Az alkotórészeket szokásos módon tablettákká dolgozzuk fel. B. Kapszulák összetétel: N-[ 1 -(4-amino-6,7-dimetoxi-2--kinazolinil)-4-piperidil]-5-izopropil-oxazolidin-2,4-dionmetánszulfonát 5 mg kukoricakeményítő_____________________295 mg 300 mg A porított alkotórészeket a megadott mennyiségű arányban jól összekeverjük és 300 mg-os adagokban zselatin kapszulákba töltjük. Az (I) általános képletű vegyületek előállítását a következő példákban részletesen bemutatjuk. 1. példa N-[l-(4-Amino-6,7-dimetoxi-2-kinazolinil)-4-piperidil\-oxazolidin-2,4-dion 2,4 g 2-klór-4-amino-6,7-dimetoxi-kinazolint és 2,32 g N-(4-piperidil)-oxazolidin-2,4-dion-hidroklorídot 3 g tri-n-propil-amínnal 50 ml etil-glikolban 2 óra hosszat viszszafolyatás közben forralunk. A lehűlés közben kivált termék 50 ml éter hozzáadására hidrokloridként 4 g kitermeléssel különíthető el. Bázissá való átalakításhoz a hidrokloridot 25ml vízben szuszpendáljuk és hozzáadunk 15 ml vizes ammónium-hidroxidot. A 95,5%-os kitermeléssel elkülönített bázis metanolból való átkristályosítás után 230 °C-on olvad. A forró metanolban feloldott bázis számított menynyiségű metánszulfonsav hozzáadására metánszulfonátként kristályosodik. Olvadáspontja 307 °C. A kiindulási anyagként használt N-(4-piperidil)-oxazobdin-2,4-dion 12 g N-[4-(l-benzil-pipendü)]-oxazolidin-2,4-dionnak 400 ml metanolban 12 ml 13,6%-os metanolos sósav hozzáadása után csontszenes palládrumkatalizátor jelenlétében való hidrogénezésével állítható elő. A hidrokloridként elkülönített termék kitermelése 72%. Olvadáspontja 287 °C. A kündulási anyagként használt N-[4-(l-benzil-piperidil)]-oxazolidin-2,4-díont 30 g 4-metánszulfonil-oxi-1-benzil-piperidinnek 10,1 g oxazolidin-2,4-dion és 4,2 g nátrium-hidrid 120 ml hexametapollal készült oldatához való hozzáadással készíthető. Három órás reakció után a terméket 45% kitermeléssel maleinátként kapjuk. Olvadáspontja 206 °C. A/. 1. példával analóg módon eljárva állítjuk elő a következő (1) általános képletű vegyületeket. (I. táblázat) 2. példa a) 2-[ 4-( 3-Metil-2-hidroxij-bu tiramidol-piperid-l-il-4- ■amino-6,7-dimetoxi-kinazolin 2,9 g (0,012 mól) 2-klór-4-amino-6,7-dimetoxi-kinazolin-1, 2,4 g (0,012 mól) 4-(2-hidroxi-3-metil-butiramidoj-piperidin, 2,3 ml (0,012 mól) tri-n-propil-amin és 40 ml etil-glikol elegyét 2 óra hosszat visszafolyatás közben ‘'orraljuk. Ezután bepároljuk és az olajos maradékot félig tömény ammónium-hidroxid-oldatban és etil-acetátban feloldjuk, Az etil-acetátos fázist szárítjuk és bepároljuk. 4,7 g cím szerinti vegyületet kapunk. b) N []-(4-A mino-6,7-dimetoxi-2-kinazolinil)-4-piperidil\-5-izopropil-oxazolidin-2,4-dion-metánszulfonát 2.0 g (0,005 mól) a) pontban kapott vegyület, 4 ml (0,033 mól) dietil-karbonát 40 mg (0,001 mól) 57,5%os n.itrium-hidnd diszperzió és 0.5 ml etanol szuszpgnzióját 5 óra hosszat 170 °C külső hőmérsékleten reagáltatjuk. Az etanol lassan kidesztillál. Az elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük és jeges vizet adunk hozzá. Etilacetáttal való kirázás után ismét vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékhoz metán-szulfonsavat adunk. A só átkristályosítás után 272 °C-on olvad. Kitermelés 69%. A 2. példában leírtakkal analóg módon eljárva állítjuk elő a II. táblázatban megadott (1) általános képletű vegyületeket. 3. példa Ar-f 1 ■(4-A mino-6,7-dimetoxi-2-kinazolinil)-4-piperidil]-5-izopropil-oxazolidin-2,4-ion- metánszulfonát 0,38 g (0,001 mól) 2-(4-etoxi-karbamoil piperid-l-il)-4-amino-6,7-dimetoxi-kinazolin, 0,13 g (0,001 mól) 2-hidroxi-3-metil-vajsav-metil-észter, 2 ml diglim és 0,04 g (0,001 mól) nátrium-hidrid-díszperzió (57%-os) elegyét 1 óra hosszat 120 °C külső hőmérsékleten tartjuk. Lehűlés után jeges vizet adunk hozzá és etil-acetáttal kirázzuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A 0,6 g olajos maradékból a metánszulfonátot állítjuk elő, amely átkristályosítás után 272 °C-on olvad. A 3. példában leírtakkal analóg módon eljárva állítjuk elő a III. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket. 4 példa a) 3[l-(2-Ciano-4,5-dimetoxi-fenil-tio-karbamoil)-4-piperidil\-5-izopropil-oxazolidin-2,4-dion 5,8 g (0,0256 mól) 4-(5-izopropil-oxazolidin-2,4-dion-3-il i-piperidmnek 33 ml etil-acetáttal készült oldatához 20 perc alatt 0-5 °C-on hozzácsepegtetjük 5,6 g (0,0254 mól) 3,4-dimetoxi-6-izotiocianáto-benzonitrilnek 32 ml etil-acetáttal készült oldatát. Az elegyet 3 óra hosszat 0 °C-on, 13 óra hosszat szobahőmérsékleten reagálni hagyjuk, majd leszívatjuk. Kitermelés 10,0 g (88,2%) világosbarna kristályok. Olvadáspontja 201 °C. b) 3-\T(2-ciano-4,5-dimetoxi-feml-metil-tio-formimidoj-4-piperidil]-5-izopropil-oxazolidin-2,4-dion 10.0 g (0,0224 mól) a) pontban kapott vegyületnek 90 ml etil-acetáttal készült elegyéhez 2,8 ml (0,0448 mól) metil-jodidot adunk. Öt óra hosszat 60 °C-on ke-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
