191627. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazol-származékok és sóik, valamint ilyeneket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 292 627 8-4-(bróm-metil)-fenil/-prop-2-enoát és 0,1 g 18-korona-6- -éter keverékét vízmentes éterben 72 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 5 ml vizet adunk hozzá, a vizes fázist háromszor 50 ml éterrel extraháljuk, az éteres oldatokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük. A kapott sárga színű olajat kromatografáljuk, eluálószerként kloroform/metanol 9:1 arányú elegyét alkalmazva. A termék frakciókat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük. Így nyerjük a kívánt etil-3-/3-bróm-(imidazol-l-il-metil)-feniI/-prop-2-enoátot fehér szilárd anyag formájában. A termék NMR adatai a kívánt szerkezetet igazolják. 5. példa 3-/3-Bróm-4-(imidazol-l-il-meil)-fenil/-prop-2-énsav hidrokloridjának előállítása 0,12 g etil-3-/3-bróm-4-(imidazol-l-il-metil)-fenil/-prop-2-enoát és 2 ml 6 mólos sósav keverékét keverés közben visszafolyatás mellett 2 órán át melegítjük. A reakciókeveréket ezután csökkentett nyomáson betöményítjük, 5 ml toluolt adunk hozzá, majd ismét betöményítjük. A kapott fehér anyagot etanol/éter elegyéből átkristályosítva nyerjük a 3-/3-bróm-4-(imidazol-l-il-metil)-fenil/-prop-2-énsav hidrokloridját. Fehér szilárd anyag formájában, o.p.: 244—249 °C. 6_. példa 3-/3-Klór-4 -( imidazol-1 -il-metil)-fenil/-prop-2-énsáv-etilészter előállítása a) Edl-3-/3-klór-4-(2,2-bisz/metoxi-etil/-amino-metil)-fenil/-prop-2-enoát előállítása 0,21 g 2,2-dimetoxi-etil-amin, 0,61 g etil-3-(4-brómmetil-3-klór-fenil)-prop-2-enoát, 0,75 ml trietil-amin, 0,03 g 4-dimetil-amino-piridin és 5 ml diklór-metán keverékét környezeti hőmérsékleten 72 órán át keverjük. Ezután 5 ml vizet adunk hozzá és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist kétszer 10 ml éterrel mossuk, a szerves oldatokat egyesítjük és magnézium-szulfáton szárítjuk, végül betöményítjük. A kapott olajos terméket kloroform/metanol 9:1 arányú elegyével eluálva kromatografáljuk. A termékfrakciók egyesítése és betöményítése után nyerjük a kívánt etil-3-/3-klór-4-(2,2-bisz/metoxi-etil/-amino-metil)-fenil/-prop-2-enoátot, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk. b) 0,31 g etil-3-/3-klór-4-(2,2-bisz/metoxi-etil/-amino-metil)-fenil/-prop-2-enoát, 0,097 g kálium-tiocianát, 5 ml víz és 5 ml etanol keverékét 1 csepp 12 mólos sósavval kezeljük, a keveréket 16 órán át 100 °C hőmérsékleten melegítjük, majd egymásután 5 ml etanolt és 5 ml vizet adunk hozzá. Ezután 40 ml ammónia oldatot (S.G. 0,88) adagolunk a reakciókeverékhez, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. 100 ml aceton hozzáadása után a keveréket 0,25 óráig keverjük, leszűrjük és a szűrletet betöményítés után kromatografálással tisztítjuk. így nyerjük a kívánt etil-3-/3-klór-4-(2-tioimidazol-l-il-metil)-fenil/-prop-2-enoátot, amelyet további tisztítás nélkül használunk. c) 0,05 g etil-3-/3-klór-4-(2-tioimidazol-l-il-metil)-fenil/-prop-2-enoát, 10 ml víz és 10 ml etanol keverékét 2 ml ammónia oldattal (S.G. 0,88) és Raney nikkellel (0,5 g, W2) kezeljük, majd 2 órán át keverés közben visszafolyatás mellett melegítjük, majd szűrjük. A maradékot meleg etanollal mossuk, a szűrleteket egyesítjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. A kapott gumiszerű anyagot etanollal elkeverjük és a képződött szilárd anyagot etanol/petroléter elegyéből átkristályosítjuk. így nyerjük a kívánt etil-3-/3-klór-4-(imidazol-l-il-metil)-fenil/-prop-2-enoátot, o.p.: 111-113 °C. 7. példa 3-/3-Klór-4-( imidazol-1-il-metil)-fenil/-prop-2-énsav előállítása 0,5 g etil-3-/3-klór-4-(imidazol-l-il-metil)-fenil/-prop-2-enoát és 10 ml vízben oldott 0,25 g nátrium-hidroxid keverékét 3 órán át visszafolyatás mellett keverjük. A nátriumsó így kapott oldatát ezután jégecettel 6-os pH-ra állítjuk be, majd a keveréket szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml etanolban felvesszük, felforraljuk, majd szűrjük. A szűrletet betöményítjük és a maradékot etanol/éter elegyéből átkristályosítjuk. Így nyerjük a kívánt 3-/3-klór-4-(imidazol-1 -il-metil)-fenil/-prop-2-énsavat, o.p.: 227—229 °C. Készítmény előállítási példák A ) példa Tabletta-készítmény előállítása Összetétel: (I) általános képletű imidazol-vegyület (3. példa szerinti) 150 mg keményítő 25 mg polivinil-pirrolidon 2 mg magnézium-sztearát 3 mg Az imidazolt vagy sóját finom porrá őröljük, a keményítővel elkeverjük, majd a polivinil-pirrolidon vizes oldatával granuláljuk. A granulátumot 1000 lum-es szitán átszitáljuk, szárítjuk, ismét átszitáljuk, majd hozzáadjuk a magnézium-sztearátot. A keveréket ezután tablettákká sajtoljuk. B) példa Tabletta-készítmény előállítása Az előző példánál leírt módon készítjük a tablettákat az alábbi összetétel szerint: imidazol-vegyület (2. példa szerinti) 150 mg laktóz 100 mg keményítő 30 mg polivinil-pirrolidon 2 mg magnézium-sztearát 3 mg C) példa Tabletta-készítmény előállítása A tablettákat az A) példánál leírtak szerint készítjük, az alábbi összetétellel: Imidazol-vegyület (3. példa szerinti) 100 mg nátrium-keményítő-ghkollát 10 mg polivinil-pirrolidon 2 mg magnézium-sztearát 3 mg D) példa Tabletta-készítmény előállítása A tablettákat az A) példánál leírtak szerint készítjük, azzal az eltéréssel, hogy előgélesített keményítőt használunk, és ezt a keményítővel és a hatóanyaggal granulálás előtt összekeverjük. összetétel: ünidazol-vegyület (3. példa szerinti) 150 mg keményítő 25 mg előgélesített keményítő 5 mg magnézium-sztearát 3 mg E) példa Injekció-készítmény előállítása 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
