191627. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazol-származékok és sóik, valamint ilyeneket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 191 627 A PGG és PGH2 prosztaglandin endo-peroxidokból a vérlemezkéken képződő Tromboxán A2 (TXA2 ) vérlemezke aggregációt stimuláló hatású, a prosztaciklin (PGI, ) viszont, amely szintén a PGG.,-bői és PGH -bői a véredények falán képződik, anti-aggregációs hatású. Megállapították, hogy a TXA2 és PGI2 képződés közötti egyensúly meghatározó a trombus képződésre. Ennek következtében kívánatos lenne a trombus-embóliás megbetegedések kezelésénél vagy megelőzésénél szelektíven gátolni a TXA2 képződést, ugyanakkor előtérbe helyezni az anti-aggregációs tulajdonságú PGI képződését. Az 1-es helyzetben a legkülönbözőbb szerves csoportokkal, például alifás-, aril-, aril-alifás- vagy heterociklus-csoportokkal szubsztituált imidazol-származékokról ismert, hogy gátolják a tromboxán szintézist (2 008 089 A, 2 006 752 A, 2 010 813 A, 2 018 136 A és 2 044 259 A angol szabadalmi leírások). Az optimális gyógyhatás elérése érdekében a TXA2 szintézist gátló anyagoktól nagy hatásosságot és nagy szelektivitást kívánunk meg, azaz azt, hogy gátolják a TXA szintézist, de a PGI2 képződésre hatástalanok legyenek. A hosszú hatásidő ugyancsak kívánatos. Felismertük, hogy a találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletéi 1-es helyzetben szubsztituált imidazol-származékoknak és fiziológiailag elfogadható sóiknak (a továbbiakban „aktív vegyületek”) előnyös TXA2 szintézist gátló hatásuk van. A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletéi vegyületek képletében R jelentése halogénatom, W jelentése karboxil-, vagy ( 1 —4 szénatomos)-alkoxi-karbonilcsoport A jelentése 1—3 szénatomos alkiléncsoport és B jelentése egyenes vagy elágazóláncú 2—3 szénatomos alkenilén csoport. Az (I) általános képletéi vegyületekben A jelentése előnyösen egyenesláncú 1—3 szénatomos alkiléncsoport, például metílén- vagy etiléncsoport, a halogénatom jelentése fluor-, klór- bróm- vagy jódatom, előnyösen klór- vagy brómatom és W előnyösen karboxilcsoportot jelent. Az R szubsztituens a fenilgyéíréí bármely helyzetében, bár az R szubsztituens előnyösen a 2-es helyzetben, míg a (B) W szubsztituens előnyösen a 4-es helyzetben van. Különösen előnyösek azok az (1) képletéi vegyületek, amelyben B jelentése CH=CH-csoport és W jelentése karboxilcsoport. Különösen előnyösek a következő vegyületek: 3-/3- -klór-4-(lH-imidazolil-metil)-fenil/-prop-2-énsav és etilésztere és 3-/3-bróm-4-(lH-imidazolil-metil)-fenil/-prop-2-énsav és etilésztere. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyöleteknek a TXA2 szintézisére kifejtett inhibíciós hatása in vitro nagy és ugyanakkor in vivo hosszú a hatásidő. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek fiziológiailag elfogadható sói lehetnek savaddiciós sók, mint például oxálsawal, sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, salétromsavval, perklórsawal, fumársawal, maleinsawal, foszforsavval, glikolsawal, tejsavval, szalicilsavval, borostyánkősawal, paratoluolszulfonsawal, borkősawal, ecetsavval, citromsavval, metánszulfonsavval, hangyasavval, benzoesawal, malonsavval, naftalin-2-szulfonsavval és benzonszulfonsawal képzett sók. Ha az (1) általános képletű vegyületek aszimmetnás szénatomot tartalmaznak, az optikailag aktív sztereoizomerek, valamint a racém keverékek is a találmány oltalmi körébe tartoznak. Kívánt esetben az optikailag aktív sztereoizomereket ismert módon rezolválhatjuk, például a diasztereoizomer sók frakcionált kristályosításával. Az (1) általános képletű vegyületek geometriai izomerjei szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak. A találmány szerinti eljárással az (1) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy imidazolt vagy sóját egy (II) általános képletű vegyülettel — a képletben A, B, R és W jelentése a fenti és Z jelentése lehasadó csoport — reagáltatjuk. A talábnány szerinti eljárásnál imidazolt vagy annak sóját, például alkálifémmel, mint nátriummal vagy ezüsttel képzett sóját reagáltatjuk a (II) általános képletű vegyülettel. Ez a reakció az irodalomból jól ismert és a lehasadó csoport a legkülönbözőbb szubsztituens lehet, így különösen halogénatom, előnyösen klór- vagy bóratom, arilszulfoniloxi-, előnyösen paratoluolszulfomloxi-, alkánszulfoniloxi- vagy aril-alkil-szulfoniloxi-csoport. Továbbá Z jelentése lehet még trialkíl-ammóniumkation, például trimetil-ammónium-kation, a megfelelő anionnal kapcsolva. A reakciót előnyösen savmegkötőszer, például alkálifém-alkoxid, mint nátrium-metoxid vagy káhum-terc-butoxid, jelenlétében végezzük általában oldószeres közegben, mint például alkanol vagy N,N-dimetüformamid jelenlétében. Néhány esetben előnyös a reakciót koronaéter, mint például 18-korona-6 jelenlétében, előnyösen éter-oldószerben végezni. Ha Z jelentése halogénatom, a reakciót rézkatalizátor jelenlétében végezzük (mint például az Ulbnann-reakciónál). A Z lehasadó csoportot a megfelelő alkalomból (Z = OH) hidrogén-halogén-sawal (például sósavval vagy Lewis-savval, mint alumíniumklorid) reagáltatva in situ is előállíthatjuk (131 577/77 számú japán nyilvánosságrahozatali irat) és a képződő vegyületet közvetlenül, izolálás nélkül reagáltatjuk az imidazollal. A fentiekben leírt reakciók köztitermékeit szintén ismert eljárások szerint állíthatjuk elő. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek fiziológiailag elfogadható savaddiciós sóit szintén ismert módszerek szerint állíthatjuk elő, például az anya-imidazolt a megfelelő savval kezelve, vagy anioncserével. A találmány szerinti (I) általános képletű imidazolokat alkalmazhatjuk foszfo-diaszterázokkal, például theophylinnel vagy dípyridamollal együtt, amíkoris a vérlemezke-aggregáció inhibiciójában - egy más úton — további növelt hatást érünk el. A találmány szerinti eljárással előállított aktív vegyületek különösen alkalmasak emlősök, beleértve az embereket is, trombus-embóliás megbetegedéseinek kezelésére és megelőzésére, amelyek közé minden olyan megbetegedés beletartozik, amelyek vérlemezke-aggregációval kapcsolatosak. A találmány szerinti aktív vegyületek hasznosak minden olyan esetben, amikor a vérlemezke-aggregáció inlübiciója és/vagy a vérlemezkék adhezfv tulajdonságainak csökkentése kívánatos, így például emlősöknél (embereknél is) a Jrombus-képződés megakadályozására vagy kezelésére. Így például a következő betegségeknél: myocardialis infarktus, cerebrovasculáris trombózis, és ischaemíás perifériális vasculáris megbetegedések, alkalmazhatók operáció utáni trombózis kezelésére és megakadályozására, valamint érátültetések hatását fokozó gyógyszerként. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 50 35 2
