191623. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, 8-helyzetben nitrogénatommal helyettesített ergolin-származékok valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszer-készítmények előállítására
5 191 623 6 reakció általában 1-3 óra alatt végbemegy, emellett a hosszabb reakcióidő a szekunder aminokkal végzett reakcióhoz szükséges. Az e) eljárás szerint az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet valamilyen inert oldószerben egy (V) általános képletű izotiocianáttal, ahol R6 jelentése a fentiekben megadott, reagáltatjuk szobahőmérsékleten vagy 50—70 °C-ra történő melegítés közben. Az eljárás megvalósításánál inert oldószerként például a szénhidrogének, mint például a hexán és a toluol, a halogéneszett szénhidrogének, mint például a metilén-diklorid, az éterek, mint például a diizopropil-éter, az észterek, mint például az etil-acetát, és hasonlók alkalmasak, A kapott (I) általános képletű vegyületeket, melyekben R1 egy Ü-NRsRé általános képletű csoportot és R2 hidrogénatomot jelent, az 1-helyzetben adott esetben acilezni lehet. Az acilezést ismert módszerekkel végezzük (V.O. Ilii, Synthesis 1979, 387). Az I. általános képletű vegyületet, melyben R2 hidrogénatomot i ? , , és R valamilyen -C-NR R általános képletű csoportot jelent, feloldjuk például metilén-dikloridban és az oldhathoz kálium-hidroxidot és tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot, továbbá egy reakcióképes savszármazékot, mint például acetil-kloridot vagy propionil-kloridot stb. adunk. Az így kapott vegyületeket szabad bázis formájában vagy savaddiciós sóik formájában — melyeket kívánt esetben valamilyen fiziológiai szempontból elviselhető savval, például borkősavval, maleinsawal vagy benzoesawal végzett reakció útján lehet előállítani — átkristályosítással ésfvagy kromatografálással tisztítjuk. Sóképzés céljából a fentiek szerint kapott I általános képletű vegyületeket kevés metanolban vagy metilén-dikloridban oldjuk és szobahőmérsékleten hozzáadjuk a kívánt szerves sav tömény metanolos oldatát. A találmány szerinti eljárás megvalósításához szükséges kiindulási vegyületek részben ismertek, részben szakemberek számára ismert eljárásokkal előállíthatok. Célszerűen olyan vegyületekből indulunk ki, melyeket a természetben előforduló lizergsavszármazékokból lehet előállítani. Így példának okáért a 9,10-didehidro-ergolin-8a-acetamidot az alábbiakban leírt eljárással állíthatjuk elő: A) 2,0 g (8,5 mmól) 9,10-didehidro-6-metil-ergolin-8a-amint feloldunk 40 ml pridinben, majd keverés és jeges hűtés közben hozzáadunk 3,5 ml triklór-acetil-kloridot és az elegyet a hozzáadagolás befejezése után szobahőmérsékleten még 30 percig tovább keverjük. Ezután az elegyhez jeget adunk, majd azt telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldathoz keverjük és ezt követően metilén-dikloriddal extraháljuk. Az oldószer elpárologtatása után kvantitatív kitermeléssel kapjuk a 9,10-didehidro-6-metil-ergolin-8a-triklór-acetamidot. Az így kapott nyers terméket 150 ml vízmentes dioxánban oldjuk, majd szobahőmérsékleten, 2 órán át, 2,4 g vízmentes kálium-karbonáttal és 9 g bróm-ciánnal keverjük. Ezután a bróm-cián feleslegét és vele együtt az oldószer egy részét ledesztilláljuk, majd az anyagot metilén-dikloriddal felvesszük és a káliuni-karbonút kiszűrése után vízzel kirázzuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen, metilén-dikloriddal és metanollal kromatografáljuk. A kitermelés gyakorlatilag kvantitatív, de az anyag olajos és nem teljesen tiszta. A kapott 6-ciano-9,10-didehidro-ergolin-8a-triklór-acetamidot 500 ml jégecetben és 17 ml vízben oldjuk, majd 2 g cink-acetátot adunk hozzá és az elegyet 3 órán keresztül 100 °C-ra melegítjük. 10 g cinkpor hozzátétele után 3 óra múlva további 7 g cinkport adunk az elegyhez és az egészet összesen 7 órán át 100 °C hőmérsékleten keverjük. Celiten keresztül végzett szűrés után az ecetsavat ledesztilláljuk, majd az anyagot metilén-diklorid és jég keverékébe felveszszük és híg ammonium-.hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A metilén-dikloridos fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk, míg a vizes fázist ismételten etilacetáttal extraháljuk, végül valamennyi kivonatot egyesítjük. Szilikagélen végzett kromatografálással, melyet metilén-diklorid és metanol elegyével végzünk, 0,87 g 9,10-didehidro-ergolinil-8a-acetamidot kapunk. [ajü = ± 0 0 (c=0,5 1 n ecetsavas oldatban). B)950 mg (3,2 mmól) 6-ciano-9,10-didehidro-ergolin-karbonsav-metilésztert 100 ml kloroformban és 18 ml vízmentes hidrazinban oldunk és az elegyet 1 órán át jégfürdében, majd 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután telített nátrium-klorid-oldat és metilén-diklorid között megosztjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. így 739 mg nyers terméket kapunk, amit szilikagélen kromatografálunk metilén-diklorid, etil-acetát és metanol elegyével, és így tiszta 6-ciano-9,10-didehidroergolin-karbonsav-hidrazidot kapunk. Ebből a hidrazidból 950 mg-ot (3,2 mmól) feloldunk 100 ml tetrahidrofuránban és az oldatot jeges fürdővel lehűtjük, majd keversé közben egymás után 11 ml telített toluolos hidrogén-klorid-oldatot (kb. 0,7 n), 3,5 ml 1 n tetrahidrofurános litium-nitrit-oldatot és 22 ml fentiekben már említett hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet jeges hűtés közben még 20 percig keverjük, majd 140 ml dioxánnal hígítjuk és ezt követően egy előzetesen 80 °C-ra felmelegített olajfürdőben 30 percig melegítjük. Jeges fürdővel történő lehűtés után az elegyhez 20 ml 0,2 n sósavat adunk, majd 20 percig állni hagyjuk, majd utána szárazra pároljuk. A maradékot kevés metanolban oldjuk, kloroform és nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk, a vizes fázist kloroformmal, a szerves fázist több ízben vízzel mossuk, majd a szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott 1,0 g nyers 8-amíno-6-ciano-9,10-didehidro-ergolint 15 ml piridinben oldjuk és az oldathoz hozzáadunk 0,6 ml acetil-kloridot. Egy óra múlva az anyaghoz jeget adunk, az elegyet telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és metilén-diklorid között megoszlatjuk, majd a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A nyers 6-ciano-9,10-didehidro-ergolinil-8-acetamidot 100 ml jégecetben oldjuk, majd 1,5 ml vízzel és 0,5 g cink-acetáttal 5 órán át 100 °C-ra melegítjük. Ezután 3 g cinkport adunk hozzá és az anyagot további 3 órán át 100 °C hőmérsékleten keverjük. Az elegyet Celiten keresztül szűrjük, majd vízzel mossuk és a szűrletet vákuumban pároljuk. A maradékhoz metilén-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
