191623. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, 8-helyzetben nitrogénatommal helyettesített ergolin-származékok valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszer-készítmények előállítására
1 191 623 2 A találmány új, 8-helyzetben nitrogénatommal helyettesített ergolinszármazékok és fiziológiai szempontból megfelelő' savaddiciós sói és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik. Az új vegyületek (I) általános képletében R1 hidrogénatomot jelent, a 8-helyzetben levő helyettesítő fi- vagy ß-konfigu rációban lehet és amennyiben kettős kötést képvisel, úgy R2 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy 1—4 szénatomos alkanoilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, klóratom vagy brómatom és R4 jelentése 2—6 szénatomos alkilcsoport, cikloalkilrészében 3—6 szénatomot, alkilrészében 1—3 szénatomot tartalmazó cikloalkil-alkil-csoport, 3—6 szénatomos alkenilcsoport vagy amennyiben ^ ^0 egyszeres kötést képvisel, úgy R1 hidrogénatomot jelent és a 8-helyzetben levő helyettesítő a- vagy 0-konfigurációban állhat, R2 és R3 jelentése a fentiekben megadott és R4 jelentése 4—6 szénatomos alkilcsoport, cikloalkilrészében 3—6 szénatomot, alkilrészében 1—3 szénatomot tartalmazó cikloalkil-alkil-csoport, vagy 3—6 szénatomos alkenilcsoport, vagy amennyiben S R1 egy -C-NR5 R6 általános képletű csoportot jelent és a 8-helyzetben levő helyettesítő a- vagy /3-konfigurációban állhat, _ ^--(Í0 egyszeres kötést vagy kettős Kötést képvisel, R2, R3 és R4 jelentése a fentiekben megadott, míg R5 hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, 3 szénatomos alkenilcsoport, R6 1—4 szénatomos alkilcsoport, 3 szénatomos alkenilcsoport, vagy egy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, vagy R5 és R6 a nitrogénatommal együtt adott esetben hidroxi-(rövidszén!áncú)alkil-csoporttal helyettesített öttagú gyűrűt vagy hattagú gyűrűt alkot, amely utóbbi adott esetben további heteroatomként egy 0, egy S vagy egy N atomot tartalmazhat, és a második nitrogénatom rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített. A legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoportokat a megfelelő alifás szénhidrogénekből lehet levezetni, ilyenek például a metilcsoport, az etilcsoport, az n-propilcsoport, az izopropilcsoport, az n-butilcsoport, az izobutilcsoport, a terc-butil-csoport, az n-pentilcsoport és a hexilcsoport. A 3—6 szénatomos, alkenilcsoportok például: 2-proponilcsoport, 3-metil-2-propenil-csoport. A cikloalkilrészben 3—6 szénatomot és az alkilrészben 1—3 szénatomot tartalmazó cikloalkil-alkil-csoport meghatározás alatt alkilcsoporttal helyettesített cikloalifás csoportokat értünk, így például ciklopropil-metilcsoportot, ciklopentil-metil-csoportot vagy ciklohexiletil-csoportot. A legfeljebb 4 szénatomos alkanoílcsoportok fiziológiai szempontból elviselhető savakból származnak, ilyen savak például az ecetsav, a propionsav, a vajsav. Abban az esetben, amikor az R5 és az R6 helyettesítők a nitrogénatommal együtt egy heterociklusos gyűrűt alkotnak, ez elsősorban pirrolidinilcsoport vagy piperidinilcsoport. Amikor egy metiléncsoport helyén -0-, -S- vagy -N- van, úgy például piperazinilcsoportról, morfoilinilcsoportról vagy tiomorfolincsoportról van szó. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek fiziológiai szempontból elviselhető savaddiciós sók, amely savak közül az alábbiakat nevezzük meg: szervetlen savak, így hidrogén-klorid, salétromsav, foszforsav, kénsav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, salétromossav vagy foszforossav, illetőleg szerves savak, mint például az alifás monokarbonsavak vagy dikarbonsavak, a fenilcsoporttal helyettesített alkánkarbonsavak, a hidroxialkánkarbonsavak vagy az alkán-dikarbonsavak, továbbá az aromás savak és az alifás vagy aromás szulfonsavak. Ezen savak fiziológiai szempontból ártalmatlan sói közül példának okáért a következőket említjük meg: szulfátok, piroszulfátok, hidrogén-szulfátok, szulfitok, hidrogén-szulfitok, nitrátok, foszfátok, hidrogén-foszfátok, dihidrogén-foszfátok, metafoszfátok, pirofoszfátok, kloridok, bromidok, jodidok, fluoridok, acetátok, propionátok, dekanoátok, kaprilátok, akrilátok, formiátok, izobutirátok, kapronátok, heptanoátok, propiolátok, malonátok, szukcinátok, szuborátok, szebakátok, fumarátok, maleátok, mandelátok, butin-l,4-diciátok, hexin-1,6-dioátok, benzoátok, klór-benzoátok, metil-benzoátok, dinitro-benzoátok, hidroxi-benzoátok, metoxi-benzoátok, ftalátok, tereftalátok, benzolszulfonátok, toluolszulfonátok, klór-benzolszulfonátok, xilolszulfonátok, fenil-acetátok, fenil-propionátok, fenil-butirátok, citrátok, laktátok, 0-hidroxi-butirátok, glikolátok, malátok, tartarátok, metánszulfonátok, propánszulfonátok, naftalin-l-szulfonátok vagy naftalin-2-szulfonátok. Az ismert ergolinszármazékokhoz, mint például a lisurid-hidrogénmaleáthoz képest a jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek állatkísérletekben nagyobb mértékű és időben hosszabban tartó hatásukkal és kisebb akut toxicitásukkal tűnnek ki. A szóbanforgó vegyületek főképpen a centrális dopaminreceptorokat befolyásolják és ezekre agonisztikusan és/vagy antagonisztikusan hatnak. A vegyületek közvetlen dopaminerg hatása miatt ezek igen értékes anyagok a központi idegrendszer dopaminhiányának, pontosabban az ilyen hiány által okozott betegségek és állapotok kezelésére, mint amilyen például a Parkinson-kór, a demencia bizonyos formái vagy a hiperprolaktinémia. Bizonyos dopamin-receptor-szubpopulációk preferenciális ingerlése következtében a központi idegrendszer dopaminerg pályáit szelektíven lehet befolyásolni és ezzel a nem kívánt mellékhatások kockázatát csökkenteni lehet. A találmány szerinti vegyületek antidopaminerg hatását viszont skizofrén-típusú pszichózisok kezelésénél lehet használni. E területen a szóbanforgó vegyületek értékes neuroleptikumok, amikoris a vegyülethez tartozó dopaminerg-részhatás azt eredményezi, hogy a klasszikus dopaminerg-receptor-blokkoló neuroleptikumok (butirofenolok, fenotiazinok) nem kívánt mellékhatásait, mint például az extrapiramidális motoros mozgási rendellenességeket vagy a hiperprolaktinémiát csökkenteni lehet, illetve azokat teljesen el lehet kerülni. Mindezek mellett a találmány szerinti vegyületek a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
