191622. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo[4,5-c]piridin-származékok, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

15

191 622

16

[4.5-c]-piridin, 4 kg Iaktóz, 1,2 kg burgonyakeményítő,

0.2 kg talkum és 0,1 kg magnézium-sztearát keverékét a szokásos módon tablettákká sajtoljuk úgy', hogy minden egyes tabletta 100 mg hatóanyagot tartalmazzon.

5

„B példa: Drazsék készítése

Az ,,A példa szerint tablettákat készítünk, majd e tablettákat a szokásos módon olyan bevonattal látjuk el, mely szaccharózt, burgonyakeményítőt, talkumot, tragantot és színezőanyagot tartalmaz. 10

,,C példa: Kapszulák készítése

10 kg 3-metil-4-(l-benzotienil-3-metoxi)-3H-imidazo[4,5-c]piridint a szokásos módon keményzselatinból készült kapszulákba töltünk úgy, hogy minden egyes kap- 15 szula 50 mg hatóanyagot tartalmazzon.

,,D példa: Ampullák készítése

1 kg 3-metil-4-(l-benzotienil-3-metoxi)-3H-imidazo[4,5-c]piridin hidrokloridot 100 liter kétszer desztillált 20 vízben feloldunk, ezt az oldatot szűréssel sterilizáljuk, ampullákba töltjük, steril körülmények között liofilizáljuk, és steril körülmények között lezárjuk. Minden egyes ampulla 50 mg hatóanyagot tartalmaz.

Az előbbiekhez hasonló módon készíthetünk olyan 25 tablettákat, drazsékat, kapszulákat és ampullákat, melyek egy vagy több, más összetételű (I) képletű anyagot és/vagy ezek gyógyászati szempontból alkalmas savaddiciós sóit tartalmazzák.

Farmakológiai vizsgálatok

A direkt GABA-agonista aktivitás meghatározására D.R. Curtis és munkatársai módszerét adaptáltuk egerek- 35 re. 100 mg|kg következő hatóanyag intraperitoneális injekciója gátolta a 0,5 mg/kg bicucullin görcs-hatását:

— 4-(l-benzotienil-3-metoxi)-3-metil-3H-imidazo[4,5-c] piridin (2. példa),

— 4-(l-benzotieni)-2-metoxi)-l-metil-lH-imidazo[4,5-c] 40 piridin (3. példa),

— 4-(p-klór-benzil-oxi)-l-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridin (11. példa),

— 4-(2,4-diklór-benzil-oxi)-l-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridin (19 példa). 45

4-(o-Klór-benzil-tio)-1 -metil-1 H-imidazo[4,5 -cj-piridín

(43. példa) és 4-(l-benzotienil-3-metil-tio)-3-metil-3H- imidazo[4,5-c]piridin (56. példa) benzodiazepin-antagonista hatását vizsgáltuk rágcsálókon két olyan viselkedési modell-kísérletben, amelyek az anxiolitikus aktivitás 50 mértékére utalnak:

(1) A „szomjas patkány modell -ben (J. Vogel és munkatársai, Psychopharmacology 21, (1971) 1) 20 mg/kg intraperitoneálisan adagolt fenti két vegyület teljesen antagonizálta 8 m|/kg chlordiazepoxid hatását; 55

(2) „Kutató viselkedés’ egérkísérletben (J.N. Crawley

és F.K. Goodwin, Pharmacol. Biochem. Bchav. 13 (1980) 67; J.N. Crawley id.h. 15 (1981) 695) intraperitoneálisan adagolt fenti két vegyület 30 mg-kg mennyiségben gátolta a viselkedésváltozást, amelyet 2 mg/kg diazepam vált ki.

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az (1) általános képletű — e képletben

X jelentése oxigén-, kénatom vagy -NH- csoport;

Y jelentése -NR2-CH=N- vagy -N=CH-NR2- csoport;

R1 jelentése 1-benzotienil-metil-, naftil-metilcsoport,

továbbá fluor-, vagy klóratommal, nitro és/vagy trifluor-metil-csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített benzilcsoport; és R2 jelentése 1—4 szénatomos alkil- vagy ciklopropilmetil-csoport —

inűdazo[4,5-c]piridin-származékok, továbbá gyógyászati szempontból alkalmas savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) egy (II) általános képletű vegyületet — e képletben Z jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, hidroxi-, merkapto-, -SR3, -SOR3, -S02 R3 vagy -NH2 csoport — ahol R3 1-4 szénatomos alkil-, fenilvagy benzilcsoportot jelent — és

Y jelentése a fentiekben meghatározott —

vagy e (II) képletű vegyület valamely reakcióképes származékát egy (111) általános képletű vegyülettel — e képletben X és R1 jelentése a fentiekben meghatározott — vagy e vegyület reakcióképes származékával reagáltatunk, vagy

b) egy (IV) általános képletű vegyületet — e képletben

W jelentése -NH-CH=N- vagy -N=CH-NH- csoport - egy (V) általános képletű vegyülettel — e képletben R2 és Z jelentése a fentiekben meghatározott — vagy e vegyület reakcióképes származékával reagáltatunk, vagy

c) egy (VI) általános képletű vegyületet - e képletben

Ra és R5 egyikének jelentése hidrogénatom, a másik jelentése pedig R2 jelentésével azonos;

X és R1 jelentése pedig a fentiekben meghatározott — hangyasavval vagy ennek valamilyen reakcióképes származékával reagáltatunk, s kívánt esetben az így kapott (1) általános képletű vegyületet savval kezelve gyógyászati szempontból alkalmas savaddiciós sójává alakítjuk.

2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet — ahol X, Y, R1 és R2 jelentése az 1. igénypont szerinti — vagy ennek gyógyászati szempontból alkalmas sóját - adott esetben egy vagy több, további hatóanyaggal kombinálva — a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivő- és segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.

1 db ábra

Kiadja az Országos Találmányi Hivatal A kiadásért felel: Himer Zoltán osztályvezető Megjelent a Műszaki Könyvkiadó gondozásában UNIPROP Reklám Kisszövetkezet — 267/87 9