191622. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo[4,5-c]piridin-származékok, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 191 622 4 ben X és R1 jelentése a fentiekben meghatározott - vagy e vegyidet reakcióképes származékával reagáltatunk, vagy b) egy (IV) általános képletű vegyületet - e képletben W jelentése -NH-CH=N- vagy -N=CH-NH- csoport; X és R1 jelentése pedig a fentiekben meghatározott — egy (V) általános képletű vegyülettel - e képletben R2 és Z jelentése a fentiekben meghatározott — vagy e vegyiilet reakcióképes származékával reagáltatunk, vagy c) egy (VI) általános képletű vegyületet — e képletben R4, illetve Rs közül az egyik hidrogénatomot jelent, a másik jelentése pedig R2 jelentésével azonos; X és R1 jelentése pedig a fentiekben meghatározott— hangyasawal vagy ennek valamilyen reakcióképes származékával reagáltatunk, s kívánt esetben az így kapott (1) általános képletű vegyületet savval kezelve gyógyászati szempontból alkalmas savaddiciós sójává alakítjuk. Az (1) általános képletű vegyületeket egyébként önmagukban ismert módszerek segítségével állítjuk elő, amint ezt a szakirodalom leírja (például az olyan szerveskémiai kézikönyvekben, mint Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, kiadó Georg Thieme, Stuttgart), olyan reakciófeltételek mellett, amelyek a fentebb említett reakció vonatkozásában ismertek és alkalmasak. Ennek során felhasználhatjuk e módszerek önmagukban ismert változatait is, amelyeket itt nem részletezünk. A szükséges kiindulóanyagok kívánt esetben helyben elkészíthetők úgy, hogy ezeket a reakciókeverékből nem különítjük el, hanem rögtön felhasználjuk az (I) általános képletű vegyületek előállításához. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a reakciót lépésenként hajtjuk végre, a köztitermékek elkülönítésével. Az (I) általános képletű vegyületek előállítását előnyösen úgy végezzük, hogy a (II) általános képletű imidazo[4,5-c]piridineket vagy ezek reakcióképes származékait (például fém-alkanolátjait vagy fém-merkaptidjeit) egy (III) általános képletű vegyülettel vagy ennek reakcióképes származékával (például a megfelelő fém-alkanoláttal, fém-merkaptiddel, reakcióképes észterrel, elsősorban az R1 Cl vagy R1 Br összetételű klórhidrogénsav- vagy bróm-hidrogénsav-észterrel reagáltatjuk. A (II) és (III) általános képletű kiinduló anyagok részben ismertek; amennyiben nem ismeretesek az irodalomban, akkor önmagukban ismert módszerekkel előállíthatok. így például a (II) általános képletű lH-imidazo[4,5-c]piridineket létrehozhatjuk úgy, hogy egy 2-Z-3-amino-4-NHR2-piridint — ahol Z és R2 jelentése a fenti — hangyasav és ecetsavanhidrid elegyével kondenzálunk; a (II) általános képletű 3H- imidazo[4,5-c]piridinek pedig elkészíthetők egy 2-Z-3-NIIR2 -4-amino-piridin hangyasav-ecetsavanhidrídes kondenzációjával. A (II) általános képletű vegyületekben Z előnyös jelentése klóratom. Közelebbről, a (11) és (III) általános képletű vegyü- Iet reakcióját közömbös oldószerben, vagy oldószer nélkül hajtjuk végre, —20°C és 250ÖC hőmérséklettartományban, előnyösen 60-150°C közötti hőmérsékleten. Oldószerként alkalmazhatunk szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt, xilolt vagy mezitilént; továbbá tercier bázisokat, például trietil-amint, piridint vagy pikolinokat; továbbá alkoholokat, például metanolt, etanolt vagy butanolt; továbbá glikolokat és glikolctereket, így például etilénglikolt, dietilénglikolt, 2-metoxi-etanolt; vagy ketonokat, például acetont; vagy étereket, például tetrahidro-furánt vagy dioxánt; oldószerként számba jöhetnek továbbá amidok, például dimetil-formamid, és szulfoxidok, például dimetil-szulfoxid. Oldószerként alkalmazhatjuk továbbá a felsorolt oldószerek keverékeit is. A (III) általános képletű alkoholokat vagy merkaptánokat (melyek képletében X jelentése oxigén- vagy kénatom) előbb célszerűen a megfelelő alkanolátokká vagy merkaptidekké alakítjuk: például úgy, hogy nátriummal, káliummal, nátrium- vagy káliumetanoláttal, nátrium- vagy kálium-hidriddel kezeljük. Oldószer nélkül, ömledékállapotban végzett átalakítás céljára különösen alkalmasak azok a (III) általános képletű vegyületek, melyek képletében X jelentése -NH- csoport, tehát a (111) általános képletű aminok. Ezeknek az amínoknak azon (II) általános képletű származékokkal való reakciója, melyekben Z jelentése klóratom, végrehajtható például úgy, hogy a reakció résztvevőit több órán át 160—190°C hőmérsékleten hevítjük. Célszerű az amint ennek a reakciónak a során feleslegben alkalmazni. Az (1) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy is, hogy egy (IV) általános képletű imidazo[4,5-c]piridint nitrogénatomján alkilezünk egy (V) általános képletű vegyülettel vagy ennek valamely reakcióképes származékával. A (IV) általános képletű vegyületek újak, azonban önmagában ismert módon elkészíthetők, például úgy, hogy egy 2-Z-3,4-diamino-piridint — álról Z jelentése a fenti — hangyasav és ecetsavanhidrid keverékével 2-Z-imidazo[4,5-c]piridinné ciklizálunk, és ez utóbbit a fentebb ismertetett módon reagáltatjuk egy (III) általános képletű vegyülettel. E két reakciólépést fel is cserélhetjük, ebben az esetben a szintézis köztitennéke egy 2-XR1 -3,4-diamino-piridin-származék, melyben X és R1 jelentése a fentiekben meghatározott. Az (V) általános képletű vegyületek közül elsősorban a megfelelő kleridok, bromidok és jodidok vehetők számításba, így például metil-klorid, metil-bromid, metil-jodid, etil-klorid, etil-bromid, etil-jodid, ciklopropil-metil-klorid, ciklopropil-metil-bromid és ciklopropil-metil-jodid, továbbá az R2-OH általános összetételű alkoholok reakcióképes észterei, például 4-toluolszulfonsav-metil-észter vagy dimetil-szulfát. Az N-alkilezés sikeresen végrehajtható például úgy, hogy a reakciórésztvevőket a fentebb megadott oldószerek egyikében (például etanolban vagy acetonban) 0— 100°C hőmérsékleten reagáltatjuk. Célszerű bázisos kémhatású anyag, például kálium-karbonát hozzáadása a reakcióelegyhez. A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületek előállítása úgy is történhet, hogy egy (VI) általános képletű diamino-piridint — amely elkészíthető például egy 2-Z-3-NHR5-piridin és egy (111) általános képletű vegyület fentebb megadott körülmények között végrehajtott reakciójával — hangyasawal, vagy ennek valamilyen reakcióképes származékával, például s-triazinnal vagy valamely trialkil-ortoformiáttal — melynek alkilcsoportjai előnyösen 1—4 szénatomosak — ciklizálunk. E reakciót célszerűen oldószer nélkül, vagy a fentebb megnevezett, közömbös oldószerek egyikében végezzük, körülbelül 20— 200°C hőmérséklettartományban. E reakció során előnyös lehet kondenzálószer, például ecet-3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
