191621. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-fenil- vagy naftil-alkánsav származékok előállítására
11 191 621 vagy p-toîilcsoport, Rí jelentése 1-4 szénatomos alkil-, különösen metilcsoport — más sztereoizomerektől gyakorlatilag mentes, tehát 100%-os optikai tisztaságú sztereoizomeriei. A vegyi reakciók természetéből azonban következik, hogy a vegyület másik sztereoizomerje is jelen lehet bizonyos mennyiségben a sztereoszelektív szintézis végén, a nem kívánt sztereoizomerré történő, kis mértékű izomerizáció következtében. A (IV) általános képletű vegyület azonban egynél több aszimmetriacentrumot is tartalmazhat. Ebben az esetben az optikailag aktív diasztereomer gyakorlatilag a (IV) általános képletű vegyület egyik további diasztereomeijét sem tartalmazza. Ennek megfelelően a jelen találmány céljaira úgy tekintjük, hogy a kívánt optikailag aktív sztereoizomer az illető vegyület minden más sztereoizomeijétől gyakorlatilag mentesen van jelen, ha az optikai tisztasága 90% vagy annál nagyobb, vagy ha a kívánt sztereoizomer 80%-nál nagyobb enantiomer feleslegben van jelen. Az optikai tisztaságot önmagukban ismert módszerekkel határozhatjuk meg, összehasonlítva a kívánt sztereoizomert tartalmazó anyag optikai forgatását a kívánt sztereoizomer egy tisztított mintájának optikai forgatásával. Az enantiomer felesleget szintén önmagukban ismert módszerekkel határozhatjuk meg, magmágneses rezonanciaeltolódást okozó reagensek alkalmazásával, mint amilyen a trisz[3-(heptafluor-propil-hidroxi-metilén)-d-kámforáto]-európium(HI)-származék vagy a trisz[3-(trifluormetil-hidroxi-metilén)-d-kámforáto]-európium(III)-származék (gyártó Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, USA). Az enantiomer felesleg az anyagban jelenlevő kívánt sztereoizomer (enantiomer) százalékos menynyisége és a nem kívánt sztereoizomer (enantiomer) százalékos mennyisége közötti különbség. Ha például egy termék 92% kívánt sztereoizomerből és 8% nem kívánt sztereoizomerből áll, a kívánt sztereoizomer enantiomer feleslege 84%. Az esetek többségében mindössze egyetlen aszimmetriacentrum van a (II és (III) általános képletű vegyietekben jelen, és így csak két sztereoizomer, azaz enantiomer lehetséges. Ilyenkor az illető általános képletű vegyület optikaüag aktív enantiomerje gyakorlatilag a másik enantiomer nélkül van jelen. Ha például Z jelentése metánszulfonil-oxi-csoport és Rj jelentése metilcsoport, a (IV) általános képletű vegyület az alábbi két optikailag aktív enantimerből áll: (R)-l-(6-metoxí-2-naftil)-2-metánszulfonil-oxi-propán-1-on és (S)-l-(6-metoxi-2-naftil)-2-metánszulfonil-oxi-propán-l-on. Ebben az esetben a találmány szerinti eljárás A. reakcióvázlat szerinti változatánál előnyös (III) általános képletű kündulási anyag az (S)-l-(6-metoxi-2-naftil)-2- -metánszulfonil-oxi-propán-l-on, amely gyakorlatilag nem tartalmaz (R)-l-(6-metoxi-2-naftil)-2-metánszulfonil-oxi-propán-l-ont. Jóllehet a találmány szerinti sztereoszelektív eljárás elsődlegesen olyan optikailag aktív termék előállítására szolgál, amely egyetlen sztereoizomerként van jelen, lényegében a vegyület minden további sztereoizomerjének a távollétében és ezáltal kiküszöböli a későbbi rezolválást, olyan tennék előállítása is hasznos lehet, amely valamelyik sztereoizomerben dúsított, illetve az nagyobb mennyiségben található benne, mivel így is gazdaságosabb az esetleg szükséges rezoiválás olyan esethez képest, amikor racém keverék rezolválása szükséges. Amint arra korábban már utaltunk, a (IV) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy optikailag aktív, helyettesített acil-halogcnidet, acil-amint vagy savanhidridet a 2-bróm-6-metoxi-naftalin Grignard-vegyúletével reagúltatjuk oldószerként valamely éterben, mint tetrahidrofuránban, etil-éterben vagy elegyeikben. Az optikailag aktív acil-halogenidek, acil-aminok és savanhidridek előállítását korábban már leírtuk. A ketálképzési reakció útján az optikailag aktív (V) általános képletű ketált kapjuk; ebben a képletben Rj jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R3 és R4 jelentése azonos vagy különböző 1 -4 szénatomos alkilcsoport vagy együttesen 2—4 szénatomos alkiléncsoport, Z jelentése egy (b) általános képletű csoport, ahol R2 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, fenil- vagy p-tolilcsoport. Ha az (V) általános képletű vegyület csak egy aszimmetriacentrumot tartalmaz, akkor a találmány szerint gyakorlatilag a vegyület egyetlen enantiomere van jelen, lényegében a másik enantiomer nélkül. Ha az (V) általános képletű vegyület két vagy több aszimmetriacertrumot tartalmaz, a találmány szerint egyetlen diasztereomer van jelen, gyakorlatilag a vegyület többi diasztereomerjének távollétéberi. A találmány céljaira úgy tekintjük, hogy a kívánt, optikailag aktív sztereoizoner a vegyület többi sztereoizomere nélkül van jelen, ha a kívánt optikailag aktív sztereoizomer optikai tisztasága legalább 90%. Bármelyik enantiomert vagy diasztereomert felhasználhatjuk a találmány szerinti sztereoszelektív eljáráshoz, attól függően, hogy egy vagy több inverzió játszódik-e. le a kívánt 2-(6-metoxi-2-naftil)-alkánsav előállításának reakciólépései során. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait, valamint egyes kiindulási vegyületek és köztitermékek előállítási módját közelebbről az alábbi példák szemléltetik. Megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincs ezekre a konkrét példákra korlátozva. 1. példa (S)-2-metánszulfonil-oxi-propionsav-etil-észter 120 g (S)-tejsav-etil-észtert és 120 g trietil-amint 500 ml toluolban oldunk keverés közben és az oldatot 10- 15°C hőmérsékletre hűtjük. Ezen a hőmérsékleten lassan, 1,5 óra alatt 120 g metánszulfonil-kloridot adunk hozzá a 10—15°C hőmérséklet állandó fenntartásával. A hozzáadás folyamán trietil-amin-hidroklorid képződik a reakcióelegyben és csapadékként kiválik. A hozzáadás befejezése után az elegyet 20°C-ra hagyjuk felmelegedni, majd vízbe öntjük. A vizes fázist elkülönítjük, a szerves oldószeres fázist vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk és bepároljuk, A maradékot 110°C körüli hőmérsékleten, 266 Pa nyomáson desztilláljuk. Ily módon 161 g (S)-2-metánszulfonil-oxí-propionsavetil-észtert kapunk, amelynek optikai forgatása [a]o5 = —44°. A vegyület jellemző NMR spektruma: 5 = 1,28 (triplett, J = 2,2), 1,57 (duplett, J = 2,3), 3,12, 4,23 (kvadruplett, J = 2,2), 5,12 (kvadruplett, J = 2,3). 2 példa (S)-2-metánszulfonil-oxi-propionsav 75 g (S)-2-metánszulfonil-oxi-propionsav-etil-észter 250 ml metanol és 100 ml víz elegy ével készült oldatát 15°C körüli hőmérsékletre hűtjük. Ezen a hőmérsék-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
