191621. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-fenil- vagy naftil-alkánsav származékok előállítására

21

191 621

cserbarna színű nyers olajszerű termék alakjában, amely szobahőmérsékleten állás közben lassan megszilárdul.

31. példa

1 (-)-alfa-Hidroxi-1 -(6-metoxi-2-naftil)-propán-1 -on

a) l(-)-alfa-Acetoxi-propionsav

50 ml 50%-os töménységű l(-)-nátrium-laktátot 40 ml vízzel hígítunk és az oldatot 20—22°C hőmérsékletre hűtjük. Lassan, 3 óra alatt 40 g ecetsavanhidridet csepegetünk hozzá, majd az elegyet 20 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. Az így kapott vizes oldatot 150—150 ml diklór-metánnal háromszor extraháljuk, az egyesített kivonatot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk; a maradékot 266 Pa nyomáson, 90—110°C hőmérsékleten ledesztilláljuk. Ily módon

26,5 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 90%-a) kapunk.

b) l(-)-alfa-Acetoxi-propionil-klorid

24,5 g fenti módon kapott l(-)-alfa-acetoxi-propionsavat 25 g tionil-kloriddal és 4 csepp dimetil-formamiddal keverünk. Az elegyet 35°C-tól 50°C-ig emelkedő hőmérsékletre melegítjük a gázfejlődés megszűnéséig. A kapott terméket 3,33 kPa nyomáson, 110°C hőmérsékleten desztilláljuk és így 22 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen folyadék alakjában, amelynek NMR spektruma igazolja a feltételezett kémiai szerkezetet.

c) 1 (-)-alfa-Ace toxi-1 -(6 -me toxi-2-naftil)-propán-1 -on

14,8 g l(-)-alfa-acetoxi-propionil-kloridot 90 ml

tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot —30°C hőmérsékletre hűtjük. Ezen a hőmérsékleten 4 óra alatt hozzáadunk 70 ml 2-bróm-6-metoxi-naftalinból készített 1,28 mólos tetrahidrofurános Grignard-oldatot. A hozzáadás befejezése után az elegyhez 100 ml vizet és 70 ml etil-étert adunk. A fázisokat szétválasztjuk és a szerves oldószeres fázisból az oldószert elpárologtatjuk. Félszilárd maradék alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet; metanolból történő átkristályosítás útján 70%-os hozammal kapjuk a tiszta vegyületet, amely 114-115°C-on olvad. A termék Eu(III) NMR-eltolódási vizsgálata a termék teljes optikai tisztaságát mutatja.

d) 1 (-)-alfa-Hidroxi-1 -(6-metoxi-2-naftil)-propán-1 -on

18,2 g fenti módon kapott acetoxi-vegyületet 70 ml

tetrahidrofurán és 30 ml víz elegyében oldunk. Az oldathoz szobahőmérsékleten, lassan hozzáadunk 4,1 g nátrium-hidroxidot. A reakcióelegyet a hidrolízis lefolytatása céljából 25°C hőmérsékleten 5 óra hosszat keverjük, majd a fázisokat szétválasztjuk. Az oldószer elpárologtatása útján olajszerü termék alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet; hozam: 95%.

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás a (VI) általános képletű optikailag aktív alfa-fenil-, illetőleg alfa-naftil-alkánsavak — ebben a képletben

Ar jelentése adott esetben 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenil- vagy naftilcsoport; Rj jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport — és gyógyászati szempontból elfogadható sóik, valamint 1—4 szénatomos, egy- vagy kétértékű alkanolokkal képzett észtereik előállítására, amelynek során a) valamely optikailag aktív (III) általános képletű vegyük tből — ahol

Z jelentése hidroxilcsoport, védett hidroxilcsoport vagy 1—4 szénatomos alkil-szulfonil-oxi- vagy aril-szulfonil-oxi-csoport;

Ar és R] jelentése egyezik a fent megadottal — valamely ketálképző reagenssel való reagáltatás útján ketált képezünk, és amennyiben a kapott ketál Z helyén hidroxilcsoportot vagy védett hidroxilcsoportot tartalmaz, azt a megfelelő, de Z helyén 1 —4 szénatomos alkil-szulfonil-oxi- vagy aril-szulfonil-oxi-csoportot tartalmazó (111) általános képletű vegyület ketáljává alakítjuk át, vagy

b) valamely, Z helyén hidroxilcsoportot vagy védett hidroxilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet — ahol Ar és Rj jelentése egyezik a fent megadottal — a megfelelő, de Z helyén 1—4 szénatomos alkil-szulfonil-oxi- vagy aril-szulfonil-oxi-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületté alakítjuk át és az így kapott vegyületet valamely ketálképző reagenssel való reagáltatás útján ketállá alakítjuk; majd

a Z helyén 1—4 szénatomos alkil-szulfonil-oxi- vagy aril-szulfonil-oxi-csoportot tartalmazó optikailag aktív

(III) általános képletű vegyület fenti módon kapott ketálját protikus vagy dipoláris aprotikus oldószerben történő szolvolízissel vagy oxigénnel szemben affinitást mutató szerrel való kezeléssel lefolytatott átrendeződési reakció útján a megfelelő optikailag aktív (VI) általános képletű vegyület észterévé alakítjuk át; és kívánt esetben a kapott észtert a megfelelő szabad (VI) általános képletű vegyületté hidrolizáljuk; és kívánt esetben a kapott (VI) általános képletű vegyületet gyógyászati szempontból elfogadható sóvá alakítjuk; azzal jellemezve, hogy valamely úla) vagy (Ib) általános képletű szerves fémvegyületet — ezekben a képletekben M jelentése magnézium-, mangán(II)- vagy cinkatom, X jelentése halogén-, előnyösen klór- vagy brómatom — valamely optikailag aktív (II) általános képletű acilhalogeniddel, acil-aminnal vagy savanhidriddel — ebben a képletben

Rl és Z jelentése egyezik a fent megadottal,

Y jelentése halogén-, előnyösen klór- vagy brómatom, vagy acil-oxi-csoport, vagy valamely (a) általános képletű csoport, amelyben R’ és R’ alkil- vagy árucsoportot képvisel vagy a nitrogénatommal együtt heterociklikus gyűrűt képez — reagáltatunk, és az így k:apott optikailag aktív (III) általános képletű köztitennéket — ahol Ar, R] és Z jelentése egyezik a fent megadottal — dolgozzuk fel tovább a tárgyi körben megadott módon, ketálképzés és átrendeződési reakció útján a megfelelő optikailag aktív (VI) általános képletű vegyületté, illetőleg ennek 1—4 szén atomos, egy vagy kétértékű alkanollal képzett észterévé vagy gyógyászatiig alkalmazható sójává.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves fémvegyületként M helyén magnéziumiont tartalmazó (la) általános képletű vegyületet — ahol Ar és X jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal — alkalmazunk.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Ar helyén 6-metoxi-2-naftil-csoportot tartalmazó (la) vagy (Ib) általános képletű szerves fémvegyületet — ahol M és X jelentése egyezik a fent megadottal — alkalmazunk.

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Rj helyén metilcsoportot tartalmazó (II) általá-22

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

12