191591. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(piperidinil-alkil)-karboxamid-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
21 191 591 22 nietoxi-benzamid-metán-szulfondtot, mely 125 8-on olvad. Kiindulási anyagokként 25,6 g (0,1 mól) 2-(3- bróm-4-metoxi-fenil)-2-oxazolint és 20,7 g (0,1 mól) 4-(p-fluor-benzoil)-piperidint használunk 75 ml toluolban. A kiindulási anyagot a 8. példában leírtakhoz hasonlóan a következőképpen állítjuk elő: A 2- (3- bróm-4-metoxi-fenil) -2-oxazolint, mely 95 °-on olvad,kiindulási anyagokként 15,2 g (0,1 mól) 3-bróm-4-metoxl-benzoesavat, 213 g (0,21 mól) trietil-amint, 103 g (0,1 mól) klór-hangyasav-etil-észtert és 203 g (0,1 mól) 2-bróm-etil-amin-hidrobromidot használva nyeljük. 12. példa A 8. példában leírtakhoz hasonlóan 17,7 g (0,1 mól) 2- (2-metoxi-fenil) -2-oxazolint és 10,7 g (0,1 mól) 4-(p-fluor-benzoil)-piperidint 40 ml dioxánban reagáltatva nyeljük az N- [2- (4- (p-fluor-benzoil)piperidinil] -etil] -2-metoxi-benzamid-hidrokloridot, mely bomlás közben olvad 205 °-on. A kiindulási anyagot, a 2-(2-metoxi-fenil)-2-oxazolint, mely 35-38 °-on olvad, a 8. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő kiindulási anyagokként 15,2 g (0,1 mól) 2-metoxl-benzoesavat, 213 g (0,21 mól) trietil-amint, 103 g (0,1 mól) klórhangyasavetil-észtert és 20,5 g (0,1 mól) 2-bróm-etil-amlnhidrobromidot használva nyeljük. 13. példa 4,1 g (0,01 mól) 5-ciano-N- (2- [4- (p-fluor-benzoil)-piperidinil] -etil] -2-metoxi-benzamid 50 ml etanollál készített szuszpenziójához keverés közben 038 g (0,01 mól) nátrium-bórhidridet adunk és egy órán át keveijük szobahőmérsékleten. A keletkezett tiszta oldathoz 1 ml acetont adunk, majd vizsugárszivattyús vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és víz elegy ével vesszük fel, a rétegeket váiasztótölcsérben szétválasztjuk, a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. Maradékként nyerjük az 5-ciano-N-[2-[4-[(p-fluorfenil)-hídroxl-metiIén]-piperidinü]-etll]- 2-metoxibenzamldot, mely 135-147 °-on olvad. 14. példa 323 g (0,1 mól) N- (2-omino-wtil) -4- (p-fluor-benzoil)-piperidin-hidroklorldhoz és 24 g 3-bróm-4-fluorbenzoil-klorldhoz 250 ml metilén-klorldban, keverés közben, nitrogén atmoszférában, -10 0 és 0 0 közötti hőmérsékleten 45 g (0,35 mól) diizopropil-etil-amint csepegtetünk. A reakclóelegyet ezután hagyjuk szobahőmérsékletűre felmelegedni, majd 4 órán át tartjuk ezen a hőmérsékleten. Ezután 200 ml 1 n nátriumhldroxld-oldatot adunk hozzá, a rétegeket elválasztjuk, a szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vízsugárszivattyús vákuumban bepároljuk. Maradékként a 3-bróm-4- Íluor-N- [2- (4- (p-iluor-benzoil)-piperidinilj -etiljbenzamidot nyelük, mely 135 °-on olvad. A szabad bázist hidrokloridjává ügy alakítjuk, hogy metilén-kloridban oldjuk és sósavas éterrel reagáltatjuk. A keletkezett hidroldorid 189-190 °-on olvad. :*. • A kiindulási anyagként alkalmazott N-(2-áminoetil)-4-(p-fluor-benzoil)-piperidin-hidrakloridot a következőképpen állítjuk elő: 24,4 g (0,1 mól) 4-(p-fluor-bezoil)-plperidin-hidroklorid és 8,3 g (0.11 mól) klór-acetonitril 50 ml metilén-kloriddal készített szusz penziójához keverés közben 293 g (0,23 mól) etü-diizopropü-amint csepegtetünk. A reakcióelegyet 15 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután 150 ml étert adunk hozzá és 2 n sósavval kirázzuk. A savas extrák tűm pHját 2 n nátrium-hidroxid-oldattal alkalikusra állítjuk és a kiváló bázist 3:1 arányú éter-metilén-klorid degygyel ki rázzuk. Ezt azután semlegesre mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Maradékként az N-(ciano-metil)-4-(p-fluor-benzofl)-píperidint nyerjük, mely 133-134 6-on olvad. 14,1 g (0,05 mól) N-(ciano-metfl)-4-(p-fluorbenzoil)-piperidint oldunk 13 Éter jégecet és 30 ml tömény sósav elegyében és 2 g platinaoxld jelenlétében hidrogénatmoszférában hidrogénezzük. 6 őrá alatt az elméletileg számított mennyiségű, 235 liter hidrogént veszi fel. Ezután a katalizátort szűrjük, a Szűrletet vízsugárszivattyús vákuumban körülbelül 30 ml térfogatúra pártájuk be. A keletkezett kristálypéphez 5 ml izopropanolt és 15 ml étert adunk, majd szűrjük. Szűrés és szárítás után az N-(2-amino-etil)-4-(p-fluor-benzoi!)-piperidin-hidrcklorÍdot nyerjük, mely metanolból történő átkristályosítás után 265 0-on olvad bomlás közben. A kiindulási anyagként alkalmazott 3-brdm-4- fluor-benzoll-kloridot a 3. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő 21,9 g (O.l mól) 3-bróm-4-fluorbenzoesavból (J. Indian Chem. Soc. 21, 115 (1944) irodalmi helyen ismertetett eljárás szerint állítható elő) és 10 ml tionfl-kloridból. 15. példa A 14. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő a 2-bróm-4-fluor-N- [2- [4- (p-íluot-benzoil)-piperidinfl]-etil]-benzamidot, mely 123-125 °-on Olvad, kiindulási anyagokként 3,23 g (0,01 mól) N-(2-aminoetil)-4-(p-f!uor-benzofl)-piperidin-hidrokloridot, 2,6 g (0,01 mól) 2-bróm-4-fluor-benzoil-k!oridot és 43 g (0,035 g mól) etil-diizopropil-amint alkalmazva, 25 ml metilén-kloridban. 32,3 g (0,1 mól) N-(2-amino-etil)-4-(p-fluor-benzoil)-piperidin-hldrokloridot, 20 g 2,6-dlmetoxi-benzoil-kloridot és 45 g (0,35 mól) etü -diizopropü-amin t 200 ml metilén-kloridban reagáltatva nyerjük az N- [2- {4- (p-nuor-benzoii)-piperidinil]-etil]-2,6-dimc toxi-henznmid-h idrokloridot, mely 232-234 8-on bomlás közben olvad. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
