191585. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrametil-pirrolin-3-karboxamid származékok és azokat tartalmazó új szívgyógyszerek előállítására
7 191 585 8 III. táblázat Az I általános képle tű vegyületek effektiv dózisai nconitin arrhytmiában patkány okon, acnt toxicitási értékei (95 %-os konfidenciahatárok). A fiziológiás g sóoldattal előkezelt kontroll állatoknál az aconitin infúzió (5 jug/kg'perc) 6,1 perc elteltével idéz elő kamrai extrasystolét. Az EDt2S és ED150 értékek 7,6 és 9,2 perc infúziós időnek felelnek meg. 10 A vegyüed12S ED.50 LD5o let mg/kg mg/kg mg/kg száma i.v. i.v. i.v. 9. 0,6 0,9 11 (0,5-0,7) (0,8-1,0) (9-13) 11. 0,26 0,39 1,96 (0,23-0,31) (0,33-0,45) (1,53-2,51) 19. 1,53 2,44 53 (1,28-1,82) (2,04-2,9!) (46-62) 20. 1,21 1,91 15 (1,01 -1,44) (1,61-2,28) (13-28) Kinidin 6,75 11,9 — (5,4-8,3) (9,6-14,8) 6. 5,4 23,1 63 (3,1-9,4) (13,3-39,9) Szabadalmi igénypontok 35 1. Eljárás I általános képletű új karboxamidok és sóik — ahol B jelentése egyes vagy kettőskötés, A1 jelentése vegyértékvonal, 14 szénatomos egye- 40 nes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoport, z amely hidroxil- vagy karbamoilcsoporttal helyettesítve lehet, R2 jelentése adott esetben egy vagy két halogénatommal, 14 szénatomos alkoxicsoporttal, 45 14 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, difenil-metil-csoport, piridilcsoport, két 14 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenoxiesoport, aminocsoport vagy di(14 szénatomos) alkil-fenil-apúno-karbonil- 50 csoport, R3 hidrogénatom vagy 14 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy amikor A1 jelentése alkiléncsoport és R3 jelentése hidrogénatom, R2 nem jelenthet aminócsoporiot előállítására, azzal jellemezve, hogy II kcpletű 2,2,6,6- tetrametil-3,5-dibróm-piperidin4-on bázist vagy sóját III általános képletű — ahol A1, R2 és R3 jelentése a fenti — aminnal reagáltatunk — majd kívánt esetben — a kapott IV általános képletű — ahol A1, R2 és R3 jelentése a fenti, B1 jelentése egyes vagy kettőskötés karboxamidot redukálva a pirrolingyűrűt telítjük és/vagy savval reagáltatva sóvá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót savmegkötőszer, előnyösen alkáli-karbonát, vagy -hidrogénkarbonát jelenlétében játszatjuk le. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a III általános képletű — ahol A1, R2 és R3 jelentése a fenti — amint só formájában reagálta tjük. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a pirrolingyűrűt katalitikus hidrogénezéssel, előnyösen palládium jelenlétében telítjük. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás az I általános képletű vegyületek körébe tartozó V általános képletű — ahol A jelentése vegyértékvonal, vagy 14 szénatomos alkilén-esoporf, amely hidroxil-csoportta! helyettesített, és B jelentése a fenti — karboxamidok előállítására, azzal jellemezve, hogy II képletű 2,2,6,6-tetrametil-3,5-dibróm-piperidin-4-on bázist vagy sóját VI általános képletű — ahol A jelentése a fenti — diamino-alkánnal reagáltatunk és a kapott terméket kívánt esetben redukáljuk. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a II képletű bázist a VI általános képletű — ahol A jelentése a fenti -diamino-alkán vizes oldatához adagoljuk és a terméket vízzel nem elegyedő oldószerrel extraháljuk. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás az I általános képletű vegyületek körébe tartozó VII általános képletű vegyületek - ahol A1 és R2 jelentése az 1. igénypont szerinti, előállítására, azzal jellemezve, hogy a redukciót katalitikus hidrogénezéssel, előnyösen palládium-szén katalizátor jelenlétében végezzük el. 2 db ábra 7
