191585. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrametil-pirrolin-3-karboxamid származékok és azokat tartalmazó új szívgyógyszerek előállítására
1 191 585 2 Találmányunk tárgyát képezi az 1 általános képletű vegyületck előállítása, ahol B jelentése egyes vagy kettőskötés A1 jelentése vegyértékvonal, 14 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoport, amely hidroxil- vagy karbamoilcsoporttal helyettesítve lehet, R2 jelentése adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoporttal, 14 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, difenil-metil-csoport, piridilcsoport, két 14 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenoxiesoport, amínocsoport, vagy di(! 4 szénatoinosjalkil-fenil-amino-karbonilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy 14 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy amikor A1 jelentése alkiléncsoport és R3 jelentése hidrogénatom, R2 nem jelenthet aminocsoportot — oly módon, hogy 11 képletű 2,2,ú,6-tctramclil-3,5-dibrom-pipeiidin4-on bázist vagy sóját Ili általános képletű aminnal reagáltatunk — majd kívánt esetben — a kapott IV általános képletű karboxamidot redukálva a pirrolin gyűrűt telítjük és/vagy savval reagálíatva sóvá alakítjuk. Ebben a leírásban a fentieken kívül még a következő változó jelentésű szubsztituensek szerepelnek az általános képletekben: B1 jelentése egyes vagy kettőskötés A jelentése 1-5 szénatomos alkiléncsoport, amely hidroxilcsoporttal helyettesített lehet. Mivel a jelentések nem változnak, nem ismételjük azokat. A találmányunk szerinti 1 általános képletű új vegyületek gyógyszerek hatóanyagaiként használhatók, vagy intermedierként szolgálhatnak gyógyszerek előállításánál, elsősorban antiarrhytmiás hatású szívgyógyszerek készítésére. A találmány szerinti e!járás?al előállítható I általános képletű új vegyületek értékes farmakológiaj tulajdonsággal rendelkező anyagok. Különböző arrhytmia modelleken végzett kísérleteink bizonyították, hogy az I általános képletű vegyületek számottevő antiarrhytmiás sajátsággal rendelkeznek, e vegyületek élettani szempontból is figyelemre méltó hatékonysággakszüntetik meg a szív ritmuszavarait. Antiarrhytmiás hatáserősségük a terápiában általánosan elfogadott szerekkel (kinidin, lidocain, procainamid) előnyösen összevethető, esetenként azok hatását felülmúlják. A találmány szerinti vegyületek további előnyei, hogy az antiarrhytmiás dózistartományban nem váltanak ki kamrai arrhytmiát, nem idéznek elő kóros bradyeardiát és nem vagy csak kis mértékben csökkentik a kísérleti állatok vérnyomását. A találmány szerinti I általános képletű vegyületek előnyösen használhatók fel szív ritmuszavarok megelőzésére, illetve felfüggesztésére parenterális és enterális alkalmazás mellett egyaránt. Az I általános képletű vegyületek farmakológíai hatékonyságát patkányokon létrehozott aconitin arrhytmia-modellen mutatjuk be (Zetler and Strubelt Arzneim-Forsch. /Drug-Res./ 30, 1497. 1980.). 200-220 g súlyú Wistar patkányokat metánnal narkotizáltunk, majd a véna jugularisba polietilén kanült kötöttünk. Az állatokról standard EKG II. elvezetéssel kontroll EKG felvételt készítettünk. A tesztanyagokat és a kontrollként használt fiziológiás sóoldatot az aconitin infúzió előtt öt perccel, i. V. adagoltuk. Az aconitin oldatot folyamatos 5 pg/kg/. perc; 0,1 m! (100 g) perc sebességű infúzióval juttattuk a v. jugularisban, amelyet az EKG izolelektromos vonal megjelenéséig folytattunk. A kísérlet során meghatároztuk a ventricularis extrasystolc, ventricularis tachycardia és fibrillofialtern megjelenési időket. Néhány eredményt példaképpen a 11. táblázatban foglaltunk össze. A ventricularis extrasystole késleltetési idők alapján EDlíS és ED150 értékeket határoztunk meg. Az acut texieitási vizsgálatokat CFLP törzsű egereken végeztük és az LOsn értékeket egy hetes megfigyelési idő után Litchfield-Wilcoxon módszerével számítottuk. Az antiarrhytmiás effektiv dózisokat, ill. az LD50 értékeket a III. táblázat tartalmazza. A találmányunk szerinti vegyületek a gyógyászatban való közvetlen felhasználás céljából a gyógyszergyártás ismert módszereivel alakíthatók készítményekké, fiziológiás szempontból közömbös, vagy előnyös adalékanyagok, vivőanyagok, hígítók és egyéb segédanyagok hozzáadása után. A gyógyszer tabletta, drazsé, kapszula vagy hasonló perorális adagolási formában jelenhet meg. Alkalmazhatók a szerek parenterális formában is, elsősorban iv. injekciókként. Szövetkárosító hatásuk nincs. A gyógyszerekhez a vegyületek előnyösen fiziológiás szempontból közömbös, vagy előnyös (pl. sósavas, kénsavas, szulfonsavas, hidrogénbromidos stb.) formájában használhatók fel. A találmány szerinti vegyületek közül kiemelést érdemelnek azok, amelyekben az -A1 — R2 szubsztituens helyén szubsztituált amino-karbonil-csoport szerepel. Az ilyen vegyületek közül is kiemelkednek jelentős anthiarrythiniás hatásuk és a szívre gyakorolt más előnyös hatásuk folytán azok a vegyületek, amelyekben az aminocsoport különféleképpen szubsztituált aromás gyűrűvel, előnyösen orto-hcíyzetben vagy pnra-helyzolben alkilcsoporttal szubsztituált fenilgyűríívcl szubsztituált. Igen jól alkalmazhatók azonban az alkoxi- vagy halogéncsoporttal szubsztituált származékok is. A találmányunk szerinti I általános képletű vegyületek körébe tartozó V általános képletű vegyületek elsősorban mint intermedierek értékesek más gyógyszerek hatóanyagainak előállításánál. így előnyösen állíthatunk eiő belőlük a primer aniinocsopcrton különféleképpen szubsztituált származékokat, ha például oxo-vegyületekkel reagáltatjuk őket a pirolingyűrű előzetes vagy utólagos redukálása mellett. Az I általános képletű vegyületek előállításakor úgy járunk cl, hogy 2,2,6,6-tetrnmeti!-3,5-dibröm-piperidin4-on bázist vagy sóját III általános képletű aminnal reagáltatunk, a kapott IV általános képletű 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 30 35 2
