191584. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktám-vegyületek előállítására
11 191 584 12 amiddai és 1 ! mg trietil-aminna! reagálta tunk A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 16 órán át állni hagyjuk, majd az I-cs módszernél leírtak szerint dolgozzuk l'cl. Szilikagélen való kromatografálás után kapott termék mennyisége 48 mg, amely 20 % cím szerinti vegyületböl és 80 % terc-buül-3-acetoxi-metil 7j3-(2,2,2-triklór-etoxi-karboni!-amino)-7a-formamidoccf-2-em-4 karbocilátból áll. fiz utóbbira vonatkozóan: 6 (CPCI3) 1,45 (‘MI, s, C(CH3)3), 2,08 (311, s, —OCOCH3), 4,92 (1H, kissé szélesedő s, 4H0, 5,42 (1H, s, 6H), 6,3 (1H, kissé szélesedő s, 2H). A delta-2 és delta-3 izomerek keverékét (48 mg) 2 ml etil-acetátban oldjuk —10 °C-on és hozzáadunk 16 mg m-klór-perbenzoesavat, majd 15 perc elteltével a reakciókeveréket híg, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, sóoldattal mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metanolban oldjuk, 30 perc elteltével az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot vákuumban bepároljuk. A kapott terméket 2 ml diklór-metánban oldjuk 0 °C-on és hozzáadunk 36 mg foszlbr-trikloridot. 45 perc elteltével az. oldatot clilacetátba öntjük és egymást követően híg, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és sóoldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk és a maradékot kromatografáljuk. A kapott anyag 25 mg terc-butil- 7/3-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-ainino)-7a:-formamidocefalosporanát. 3-as módszer 63 mg terc-butil-70-(N-2,2,2-trik!ór-etoxj-karbonil- N - trifluor - metánszulfonil - amino)-cefalosporanátot —60 °C-on 2 ml diklór-metánban 76 mg bisz-(triinetilszililj-formamiddal és 20 mg 1,8-diaza-bicik!o(5.4.0jundec-7-én (DBUO-val reagáltatunk, majd a hőmérsékletet hagyjuk —5 °C-ra felmelegedni. 30. perc eltelte után a reakciókeveréket az l-es módszernél leírtak szerint dolgozzuk fel. Szilikagélen való kromatografálás után kapott anyag kevés cím szerinti terméket is, de túlnyomórészt terc-butil-3-acetoxi-metil-7/3-(2,2,2- triklór-etoxi-kaiboníl-amino)-7a-formamido-cef-2-em-4-karboxilátot tartalmaz, mely utóbbi vegyületet a 2-es módszernél leírt oxida'ciós/redukciós eljárással a cím szerinti termékké alakítunk. 14. példa a) terc-Butil-7|3-(N-2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-N- trifluor-metánszulfoni1-amino)-cefa!ospora’nát-la-oxid előállítása 648 mg terc-butil-7|3-(N-2,2,2-triklór-etoxi-karbonii - N - trif!uor-metilszulfonil-amino)-cefalüsporanátot —10 °C-on 20 ml etil-acetátban oldunk és hozzáadunk 193 mg (90 %-os tisztaságú) m-klór-perbenzoesavat. A reakciókeveréket híg nátrium-hidrogén-karbonáltal és sóoldattal mossuk, szárítjuk c.s hepároljuk. Kromatografálás után 466 mg cím szerinti terméket nyerünk. b) tcrc-Butil-7/3-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonilamino)-7«-formnmido-cefá!osporanát-Ia-oxid előállítása 64 mg terc-butil-70-(N-2,2,2-triklór-etoxi-karbonil- N-trifluor-metánszulfonil-amino)-cefalosporanát - laaxidot 2 ml diklór-metánban oldunk és hozzáadunk 12 mg bisz-(irimctil-szilil)-formnmidot és 10 mg rietil-amint. 10 perc eltelte után az oldatot ctll-aceátta! hígítjuk, és egymást követően híg sósavval, ízzel, híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd sóoldaítal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Kromatografálás után 15 mg cím szerinti terméket yerünk. vmax (CHCI3) 3480, 3200 széles, 1805, 1730, 1700 síi, 1040 cm'1, 5 (CDCI3) 1,6 (911, s, C(Cn3)3), 2,13 (3H, s, OCOCH3), 3,47 és 4,0 (2H, ABq, J 16 Hz, SOCH2), 4,67 (2H, AA'), 4,5-5,1 (3H, m), 7,4 (1H, bs, csere P20), 8,07 (2H,s, 1H csere D20). A fenti termeket a 13 c) példa 2-es módszere szerint redukálva nyerjük a teie-hulil-7/3-(2,2,2-tri- I lór-etoxi-karbonil-ainino)-7ú:-formamido - cefalosporanátot. 15. példa terc-ButiI-70-(terc-butoxi-karbonil amíno)-7aformamido-cefalosporanát előállítása 312 mg terc-butoxi-karbonil-azidot 10 ml diklórmetánban oldunk és hozzáadunk 573 mg trifenilfcszfint 10 ml diklór-metánban oldva. 10 perc elteltével 715 mg terc-butil-7-oxo-cefalosporanátot adunk a keverékhez (D. Hagiwara et a!., J. C. S. Chem. Comm. 1982, 578), majd 2 óra elteltével további 8? mg terc-butil-7-oxo-cefalosporanátot,majd további 2 óra után 826 mg bisz-(trimeti!-szilil)-formamidot ad igolunk. 1 óra reakcióidő elteltével a keveréket etilacutáttal hígítjuk és vízzel mossuk, a szerves fázist elválasztjuk, híg sósavval és sóoldattal mossuk,szárítjuk és bepároljuk. Szilikagélen való kromatografálás után 650 mg cím szerinti terméket nyerünk. Vjnax (CHCI3) 3420, 1790, 1720 széles cm"1, 5 ÍCDCI3) 1,47 (9H, s, C(Cn3)3), 1,53 (9H, s, C(HM3). 2.05 (211, s, orom,), 3,22 és 3,5 (2H, Alîq, J 17 llz, SUlj), 4,72 és 5,06 (211, ABq, J 14 Hz, -CH2OCO-), 5,15 (1H, s, 6-H), 5,91 (1H, kissé szélesedő s, csere C20, NH), 7,42 (bs, 1H, csere D2 0), 8,21 (s, 1H, CHO). 16. példa a) Benzií-6-(N-2,2,2-trik[ór-etoxikarboni[-N-trifluorme tán-szulfonil-amin o)-peniciliinát-la-oxid előállítása ( 13 mg bcnzil-6-(N-2,2,2-triklór-oloxi-karbonil-N- ttifl.jor-nictánszulfonil-amino)-penicil(iuátot 10 ml vízmentes diklór-metánban oldunk —10 °C-on és hoz5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
