191584. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktám-vegyületek előállítására
1 191 E84 2 és sóik előállítására, oly módon, hogy (IV) általános képletű vcgyületeket - amely képletben R1 és Y jelentése a fenti és Rx jelentése azonos R2 jelentésével, és a reakcióképes csoportok védve is lehetnek — formamid nukleofil származékával reagáltatják és kívánt esetben az adott esetben jelenlevő védőcsoportokat eltávolítják és/vagy a kapott terméket sóvá alakítják. A találmány tárgya eljárás 0-laktám-vegyületek előállítására, pontosabban, formamidocsoport acil-amino oldalláncot tartalmazó /3-laktám gyűrűbe való bevitelére. A találmány szerinti eljárással előállított egyes /3-laktám-vegyületek antibakteriáiis hatásúak, mások pedig ilyen hatású vegyületek előállításánál alkalmazhatók kiindulási anyagként. A találmány szerinti eljárásnál lényegében (I) általános kcplctű (Maktám csoportot — amely képletben R1 jelentése acilcsoporl alakítunk át oly módon, hogy (II) általános képletű csoportot — a képletben R1 jelentése a fenti — nukleofil formamid-származékkal reagáltatunk. R1 jelentése előnyösen karboxilsav acilcsoportja. Alkalmas nukleofil származékok még az. (F) általános képletű vegyületek is. Az (F) általános képletben R’ és R” jelentése lehet azonos vagy különböző, és mindegyik lehet 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy R' és R' együtt 24 szénatomos dialkiléncsoportot jelentenek. A találmány szerinti eljárásnál előnyösen N,N-bisz(tri-rövidszénláncú alkilszililj-formamidot, még előnyösebben N,N-bis/.(trinietil-szilil)-formamidot alkalmazunk nukleofil származékként. A találmány szerinti eljárásnál oldószerként például dioxánt, tetrahidrofuránt, dimetil-formarnidot vagy hexametil-foszforamidot alkalmazunk. A reakciót általában inert atmoszférában és közepes és alacsony hőmérsékleti értékek, például +30 °C és — 100 °C között hajtjuk végre. A reakció végbemenetelét ismert módszerekkel, például vékonyréteg kromatográfiával követjük és addig végezzük, amíg optimális mennyiségű termék képződik. A reakciót követően szükség lehet a formamidocsoport regenerálására származékaiból. bzl ismert módszerekkel, így például savas vagy bázikus hidrolízissel, vagy fémionnal, például higany-, ezüst-, tallium-, ólom- vagy rézionnal való kezeléssel végezzük. A találmány szerinti eljárással (III) általános képletű vcgyületeket - a képletben R1 jelentése A, -(CH2 )n -CH-CO vagy I NH-CO-Xj A2 —X2 -(CHi )n -CO- vagy A3 —CO— csoport, amelyekben Aj jelentése adott esetben max. 2— OH vagy 14 szénatomos alkil-karbonil-oxi-csoport, Xj jelenlése I -6 szénalomos alkil-dioxi-piperazinil-csoport vagy nitro-lenil-csoportta! vagy max. 3 halogénatommal szubsztituált 14 szénatomos alkilcsoport, A2 jelentése fenilcsoport, vagy adott esetben max. 3 halogénatommal szubsztituált 1-6 szénalomos alkilcsoport, X2 jelentése oxigénatom, A3 jelentése fenil- vagy (14 szénatomos alkil)-fenil-csoport, n jelentése 0 vagy 1, R2 jelentése hidrogénatom vagy karboxf-védőcsoport, Y jelentése (a) vagy (b) képletű csoport, amelyekben Y° jelentése —S— vagy —SG— csoport, vagy (d) képletű csoport, amelyben Y1 jelentése -S- vagy -SO- csoport és Z jelentése 14 szénatomos alkil-karbonil-oxi-14 szénatomos alkil csoport — és sóikat úgy állítjuk elő, hogy (IV) általános képletű vegyületet, amelyben a reakcióképes csoportok védve is lehetnek, és amely képletben R1 és Y jelentése a fenti, és Rx jelentése könnyen eltávolítható karfcoxi! védőcsoport, formamid nukleofil származékával reagállnlwnk és kívánt esetben eltávolítjuk a védőcsoportokai és/vagy a kapuit terméket sóvá alakítjuk. Ha a (III) általános képletű vegyületben Y jelentése (a) képletű csoport, a vegyület penicillin —, ha (b) vagy (d) képletű csoport, cefalosporin-származék. Azok a (111) általános képletű vegyületek, amelyekben R2 jelentése könnyen eltávolítható karboxil védőcsoport, vagy gyógyászatiig nem elfogadható só, alkalmas kiindulási vegyületek olyan (III) általános képletű vegyületek előállításánál, amelyek képletében R2 jelentése szabad karboxilcsoport, vagy annak gyógyászatllag elfogadható sója. Az átalakítást ismert módszerek szerint végezzük Az R2 könnyen eltávolítható védőcsopórtok közé tartoznak a gyógyászatiiag elfogadható in vivo hidroiizálható észtercsoportok is. A találmány szerinti eljárással előállított antibakteriális hatású vcgyületeket ismert módon gyógyszerkészítményekké alakíthatjuk, amelyeket ismert módon és ismert dózisokban adagolunk (például a 401 266 számú amerikai szabadalmi leírás, 82 0388.1 számú „Knropa”-i szabadalmi bejelentés). A (111) általános képletű vegyületeknél a — C02R2 csoportok és a (ív) általános képletű vegyületeknél a C02R ‘: csoportok esetében a könnyen eltávolítható karboxil védőcsoport ok közé tartoznak a karbonsav só- és észterszármazékai, és ezek közül előnyösek azok, amelyek könnyen lehasíthatók. Alkalmas cszíerképző karboxil védőcsoportok R2 és Rx helyén például a következők: benzil-, p-metoxibenzil-, benzoil-meíil-, p-nitrobenzil-, 4-piridil-metil-, 2,2,2-triklór etil-, 2,2,2-tribrőm-etil-, terc-butil-, tercamil-, aüil-, difenil-metil-, trifenil-metil , adamantiî-, 2-benzil-oxi-fenil-, 4-metil-tio-fenil-, îetrahidro-fur-2-il-, tetrahidro-pirán-2-il-, pentaklôr-fenil-, acetonil-, para-toluol-szulfonil-etil-, metoxi-niet.il-, sziltl-, sztanîil-, vagy foszfortartalmű csoport, —N=CHR° általános képletű oximesoport, amelyben R° jelentése aril/agy hctcrociklikus csoport, vagy a fentiekben défi niait in vivo liidrolizálható észtet csoport. A fenti észterekből a karboxilcsoportot R2 vagy Rx jellegének megfelelően ismert módszerekkel szabadíthatjuk fel, így például savas, bázikus, vagy enzimatikus hidrolízissel, vagy hidrogenolízisse!. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
