191549. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-[6-(2'-htt-5',6',7',8'-tetrahidro-4'-oxo-kinazolino)]-3,4-dihidro-6,7 diszubsztituált-izokinolin-származékok előállítására
1 191 549 2 tejcukrot, keményítőt, pektint, magnézium-sztearátot, sztearinsavat, talkumot, növényi olajokat, így földimogyoró-olajat, olívaolajat alkalmazhatunk. A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, például szilárd (gömbölyített vagy szögletes tabletta, drazsé, kapszula, mint amilyen a keményzselatin-kapszula, pirula, kúp stb.) vagy folyékony (például olajos vagy vizes oldat, emulzió, szuszpenzió, szirup, lágyzselatin-kapszula, injektálható olajos vagy vizes oldat vagy szuszpenzió) alakban készíthetjük ki. A szilárd vivőanyag mennyisége széles határok között változhat, előnyösen körülbelül 25 mg és 1 g közötti érték. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat, például tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket, az ozmózis nyomás beállítására szolgáló sókat, puffereket, ízesítőszereket, illatanyagokat is tartalmazhatnak. Tartalmazhatnak a készítmények továbbá adott esetben más, gyógyászatiig értékes ismert vegyületeket is, anélkül, hogy szinergetikus hatás lépne fel. A készítményt előnyösen olyan dózisegységekben készítjük el, melyek megfelelnek a kívánt beadási módnak. Az elkészítés szokásos módszerekkel történik, amelyek magukban foglalják például az alkotórészek szitálását, keverését, granulálását, préselését vagy feloldását. A készítményeket további szokásos gyógyszeripari műveleteknek, például sterilezésnek is alávethetjük. Farmakológiai vizsgálatok Módszerek 1. Metrazol görcs (MET) egér Az állatoknak előkezelés után, szubkután 125 mg/kg pentilén-tetrazolt adagoltunk. Védettnek minősítettük azokat az állatokat, amelyeknél a tónusos extensoros görcsroham kimarad, és az állatok túlélők. A megfigyelési idő 1 óra volt. [Everett, L. M. és Richards, R. K.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 81, 402, 1944.] 2. Strychningörcs (STRY) egér 1 órás előkezelés után 2,5 mg/kg, intraperitoneálisan adott strychnin-nitráttal váltottunk ki tónusos extensoros görcsöt. Védettnek tekintettük azokat az állatokat, amelyeknél a kezelés hatására a görcsroham elmaradt. [Kerley, T. L. és mtsai: J. Pharmacol. Exp. Ther. 132, 360, 1961.] 3. Fájdalomcsillapító hatás (FCS) egér Egereknek előkezelés után 1 órával fájdalom ingerként 0,6 %-os ecetsavat adagolunk intraperitoneálisan, 0,3 ml térfogatban. A writhing szindróma gyakoriságát 30 percen át regisztráltuk. A kezelés hatására fellépő változást a kontroll csoportnál fellépő writhing szindróma gyakoriságának átlagértékeihez viszonyítva %-ban adjuk meg. [Koster, R. és mtsai.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 72, 74, 1941.] 4. Lázcsillapító hatás (LCS) patkány Patkányoknál sörélesztő szuszpenzióval (0,5 % sörélesztő, 1 %-os gumiarábikum, 0,3 ml térfogatban s. c.) indukáltunk hyperthermiát. Ezt követően 4 óra múlva az állatokat a vizsgálandó anyagokkal kezeltük, és az állatok tracheális hőmérsékletét óránként, 4 órán át ELAB termométerrel (Typ. TE-3) regisztráltuk. A lázcsillapító hatást azoknak az állatoknak a százalékával fejezzük ki, amelyeknél a kezelés hatására a hőmérséklet az oldószerrel kezelt kontroll csoport hőmérsékletének átlagánál 1 °C-kal alacsonyabb. [Nimegeers, C. J. E. és mtsai.: Arzneim. Forsch. 25, 1591, 1975.] 5. Akut alkoholos intoxikáció (ETA) patkány Az állatokat 1 órás előkezelés után etilalkohol 3,5 g/kg-os dózisával kezeltük intraperitoneálisan. Az állatok alvásidejét regisztráltuk, és egy-egy csoport átlagidejét a kontroll csoport átlag alvásidejéhez viszonyítottuk, az eltérést %-ban adva meg. Az eredményeket a 4. oldalon közölt táblázatban foglaljuk össze. Vizsgált vegyületek: „A” = l-[6,-(2,-piperidino-5,,6’,7’,8,-tetrahidro-4’-oxo-kinazolinil)]-3,4-dihidro-6,7- -dimetoxi-izokinolin „B” — l-[6’-(2’-(4”-p-klór-fenil-piperidino-4”-ol)-5’,6',7’,8’-tetrahidro-4’-oxo-kinazolinil}]-3,4-dihidro-6,7-dimetoxi-izokinolin „C” = l-[6’-(2’-(piperidino-4”-karboxamid)-5’,6’,7’,8’-tetrahidro-4’-oxo-kinazolinil}]-3,4-dihidro-6,7-dimetoxi-izokinolin ,,D’ = l-[6'-{2'-(3”,4”,5”-trimetoxi-feniI)-5',6’,7’,8’-tetrahidro-4’-oxo-kinazolinil}]-3,4-dihidro-6,7-dimetoxi-izokinolin „E” = l-[6'-{2’-(l”,2”,5”,6”-tetrahidro-4”-fenil-piridino)-5\6’,7’,8’-tetrahidro-4’-oxo-kinazoiinil)]-3,4-dihidro-6,7-dimetoxi-izokinolin ,,F’’ = l-[6'-{2’-N-(2”-klór-fenil)-piperazino-5',6’,7’,8’-tetrahidro-4’-oxo-kinazolinil}]-3,4-dihidro-6,7-dimetoxi- izokinolin „G ’ = l-[6’-{2’-(3”-metil-fenil)-5’,6’,7’,8’-tetrahidro-4’-oxo-kinazolinil}]-3,4-dihidro-6,7-dimetoxi- izokinolin „FT = l-[6’-{2’-(3',-piridil)-5’,6,,7,,8’-tetrahidro-4’-oxo-kinazoIinil}]-3,4-dihidro-6,7- -dimetoxi-izokinolin „1” = l-[6'-(2’-pirrolidino-5’,6’,7’,8’-tetrahidro-4’-oxo-kinazolinil)]-3,4-dihidro-6,7- -dimetoxi-izokinolin 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 3
