191542. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dipiridamolt tartalmazó, pH-tól független, szabályozott hatóanyagleadású tabletták előállítására
1 191 542 2 A találmány tárgya eljárás pH-tóI független, szabályozott hatóan y ag-leadású tabletták előállítására. A 3 031 450 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a 2,6-bisz(dietanol-amino)-4,8-dipiperidino-pirimido[5,4-d]pirimidint, azaz a dipiridamolt coronaria vasodilatatorként ismerteti, melyet különböző gyógyszerformákban évek óta alkalmaznak. A dipiridamol azonban csak savas közegben oldódik jól vízben, ezért a szilárd gyógyszerforma csak akkor oldódik, illetve szívódik fel, ha a gyógyszerkészítmények elég hosszú ideig maradnak savas közegben. Tehát az oldékonyság, és ezáltal a felszívódás is nagymértékben függ a gyomor, illetve a felső béltraktus pH-értékétől és a retenciós időtől, azaz attól, mennyi ideig tartózkodik ezeken a helyeken a gyógyszer. Ez a vérszint egyének közötti és egyénen belüli nagy ingadozásait okozza - lásd a későbbiekben a 3. táblázatot —, mivel a beteg mozgékonysága, gyomrának és bélrendszerének pH-ja, a beteg táplálékfelvétele jelentősen befolyásolja a felszívódást. Néhány betegnél a vérszintek annyira alacsonyak lehetnek, hogy gyakorlatilag nincs felszívódás. E problémák megoldására tett kísérletet ismertet a 4 361 546 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, amelyben egy dipiridamol mag és dipiridamol mólonként legalább egy mólnyi mennyiségű savas anyag vízben oldhatatlan filmképzőből, vízben oldódó polimerből és - tetszés szerint - savban oldhatatlan polimerből álló félig áteresztő diffúziós réteggel van bevonva. Az 1982. június 17-én bejelentett, 389 282 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés olyan dipiridamol készítményeket ismertet, melyek dipiridamol mólonként legalább 5 egyenérték savat vagy savas anyagot tartalmaznak, magas relatív biológiai hozzáférhetőség létrehozása érdekében. A 4 367 217 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás kapszulában lévő szferoid alakú részecskéket, a savnak vagy savas anyagnak dipiridamol mólként legalább egy, bélnedvekben oldódó, savban oldhatatlan lakkból álló dialízis-membránnal bevont egyenértéknyi mennyiségét, valamint be nem vont részecskéket ismertet. A találmány tárgya eljárás új, pH-tól független, szabályozott hatóanyag-Iéadású tabletták előállítására, melyek a dipiridamolnak vagy valamely savaddiciós sójának, dipiridamol mólonként legalább egy, nem toxikus, gyógyszerészeti leg elfogadható sav vagy savas anyag legalább 18 savegyenértéknyi mennyiségének és 5-10 tömeg% nátrium-glikolén-glikolátnak bensőséges keverékét tartalmazzák, annak érdekében, hogy a gyomor-bél rendszer 1-7 közötti pH-értékeinél a dipiridamol oldódása legalább 90 %-os legyen. A találmány szerint előállított készítmények pH- tól független, szabályozott hatóanyag-Ieadású tabletták, melyek a dipiridamolnak vagy valamely savaddíciós sójának, dipiridamol mólonként legalább egy, nem toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható sav vagy savas anyag legalább 18 savegyenértéknyi mennyiségének és 5-10 tomeg% nátrium-glikogén-glikolátnak (kereskedelmi neve Primojel) hatékony mennyiségű bensőséges keverékét tartalmazzák, annak érdekében, hogy a gyomor-bél rendszer 1—7 közötti pH-értékeinél a dipiridamol oldódása legalább 90 %-os legyen. A dipiridamol savaddíciós sóinak létrehozásához szükséges, nem toxikus, gyógyszerészetüeg elfogadható savakra példaként említhetjük a szervetlen savak közül a sósavat, a hidrogénbromidot, a kénsavat, a salétromsavat, a foszforsavat; továbbá szerves savakat, például az ecetsavat, a propionsavat, az oxálsavat, a benzol-szulfonsavat és más savakat. Példaként a találmány szerinti készítményhez szükséges, megfelelő szilárd savakra a nem toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható savakat említhetjük, amilyen például a fumársav, a maleinsav, a borkősav, a citromsav, a borostyánkősav, az aszkorbinsav és ezek keverékei, továbbá savanyú sók, mint például a nátrium-hidrogén-szulfát, a kálium-hidrogén-szulfát, a betain-hidroklorid, a borkősav és a citromsav nátriumot és káliumot tartalmazó sói és ezek keverékei. A nátrium-glikogén-glikolát mennyiségének elegendőnek kell lennie ahhoz, hogy folyamatosan jól lokalizált savas pH-t hozzon létre a tabletta körül, hogy - függetlenül a gyomor-bél rendszeri környezet pH-jától — létrejöhessen a dipiridamol megfelelő hatóanyag-leadása, ugyanakkor eléggé alacsony legyen ahhoz, hogy a tabletta ne essen szét azonnal kis részecskékre, melyek gyorsan közömbössé válnak, és ezáltal a dipiridamolt oldhatatlanná teszik. A nátrium-glikogén-glikolát azon mennyisége, mely megfelel ennek a követelménynek, 5-10 tömeg% között van, előnyösen a tabletta tömegének 7,5 %-a. Kisebb mennyiségeknél, például 2 tömeg%-nál a tablettából nem szabadul fel megfelelő mennyiségű dipiridamol, mivel a tabletta nem bomlik szét eléggé ahhoz, hogy dipiridamolt juttasson a gyomor-bél rendszerbe. Nagyobb mennyiségek, például 17,2 tömeg% esetén a tabletta gyorsan kis részecskékre esik szét, a dipiridamol körüli helyi savas pH megszűnik, és ezáltal a dipiridamol a gyomor-bél rendszerben oldhatatlanná válik. A tabletta kritikus tulajdonsága, hogy szabályozott mértékben bomoljon szét úgy, hogy a tablettában lévő dipiridamolnak legalább 90 %-a oldódjék fel és váljék felszívódásra alkalmassá a melegvérű állatok gyomor-bél rendszeréből, tehát a gyomorból és a vékonybélből. Más szóval, a gyomor és a béltraktus különböző pH-értékei ne befolyásolják a dipiridamol folyamatos feloldódását. Az alkalmazott sav arányának a dipiridamolhoz képest önmagában nincs felső határa, csak az a tény korlátozza, hog túl nagy savmennyiség esetén nem lehetséges könnyen lenyelhető dipiridamol tablettákat előállítani. Az előnyös arány legalább 18 savegyenértéknyi savmennyiség 1 mól dipiridamolra számítva. Különösen megfelelő savnak bizonyult a fumársav. Fiziológiásán nem toxikus, könnyen préselhető, és dipiridamolial kombinálva nem alkot higroszkópos keveréket. Alacsony oldékonysága igen fontos a találmány szempontjából, mert ez teszi lehetővé, hogy a gastrointestinalis rendszerben a dipiridamol-5 10 15 20 25 3C 35 40 45 50 55 60 65 2
