191539. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6,16-dimetil-kortikoidok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 191 539 2 és 1,4 g 9,64 %-os palládium/aktív szén katalizátort szuszpendálunk 350 ml izopropanolban és ezt a szuszpenziót 21 ml ciklohexénnel 5 órán át 120 °C hőmérsékletű fürdőn keverjük. Lehűlés után a katalizátort leszívatjuk és metilén-dikloriddal kimossuk. Az egyesített szűrleteket ezután 40 ml tömény sósavval fél órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióoldatot ezt követően térfogatának egyharmadára bepároljuk, majd jeges vízre öntjük és a szokásos módón feldolgozzuk. A nyers terméket 600 g szilikagélen tisztítjuk, az eluálást növekedő arányban etil-acetátot tartalmazó (gradiens: 0- 50 % etil-acetát) hexán—etilacetát-eleggyel végezzük. Ily módon 5,4 g 21-acetoxi-6a,16/3-dimetil- 17a - propioniloxi -4,9( 11) - pregnadién - 3,20 - diont kapunk, melynek olvadáspontja: 184-185 °C. F) 4,4 g 21-acetoxi-6a,16/3-dimetil-17a-propioniloxi-4,9(ll)-pregnadién-3,20-dion 69 ml dioxánnal és 4,4 ml vízzel készített szuszpenziójához 20 °C belső hőmérsékleten részletekben hozzáadagolunk 3,3 g N-bróm-szukcinimidet. Ezután 5,3 ml vízben oldott 0,35 ml 70 %-os perklórsavat csepegtetünk hozzá, miközben a reakcióelegy belső hőmérséklete a 23 °C-t nem haladhatja meg. Az elegyet ezután 45 percig 20 °C belső hőmérsékleten továbbkeverjük, majd +15 °C-ra lehűtjük és 9,7 ml vízben oldott 1,6 g nátrium-acetát és 1,0 g nátrium-szulfit cseppenkénti hozzáadásával semlegesítjük. Eközben az elegy belső hőmérséklete nem lépheti túl a 23 °C-t. Ezt követően az elegyhez 60 ml metanolt adunk és azt. 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 172 ml vizet adunk hozzá és 3 óra hosszat 0 °C-on tovább keverjük. Végül a csapadékot leszívatjuk, a maradékot vízzel semlegesre mossuk és 70 °C hőmérsékleten vákuum-szárítószekrényben szárítjuk. A nyers terméket 350,0 g szilikagélen, növekedő részarányban acetont tartalmazó (gradiens: 0-8 % aceton) metiléndiklorid-acetoneleggyel ciuálva tisztítjuk. így 3,2 g 21-acetoxi-9a-bróm- 1 l/3-hidroxi-6a,16/3-dimctil- l7a-propioniloxi-4-pregnén-3,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja: 176-178 °C. G) 600 mg 21 - acctoxi - 9a - bróm -11/3- hidroxi - 6a, 16/3- dimetil -17a-propioniloxi -4 - pregnén - -3,20-diont felszuszpendálunk 12,5 ml vízmentes tetrahidrofuránban és 0,63 ml tributil-ón-hidrid és 20 mg azobisz (izobutironitril) hozzáadása után a reakcióelegyet fél órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezt követően az elegyet vákuumban bcpároljuk és a maradékot 100 g szilikagélen tisztítjuk. Az eluálást növekedő részarányban etil-acetátoí tartalmazó (gradiens: 0-50 % etil-acetát) hexán—etilacetát-eleggyel végezzük. így 320 mg 21-acetoxi-1 l/3-hidroxi-6a,16/3-dimetil- 17a-propioniloxi-4-prcgnén-3,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja: 139-140 °C. 2. példa A) 34,4 g 2l-hidroxi-16/3-metil-17a-propioniloxi-4,9(1 l)-pregnadién-3,20-diont az 1. példa C) pontjával analóg módon propionsavanhidriddel reagáltatunk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. A nyers kitermelés: 40,0 g 16/3-metil-17a,21-dipropion iloxi - 4,9(11) - pregnadién- 3,20 - dión, amely 95-97 °C-on olvad. B) 22,0 g 16/3-metil-17a,21-dipropioniloxi-4,9- (1 l)-pregnadién-3,20-diont az 1. példa D) pontjában leírt reakciókörülmények között formaldehid-dimetil-acetállal és foszfor-triklorid-oxiddal reagáltatunk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk és a terméket tisztítjuk. így 13,5 g 16/3-metil-6- -metilén - 17a,21 - dipropioniloxi - 4,9(1 l)-pregnadién-3,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja: 169-171 °C. C) 13,0 g J6/3-mctiI-6-metiIén-17a,21-dipropioniloxi-4,9(ll)-pregnadién-3,20-diont az 1. példa E) pontjában leírt reakciókörülmények között palládium/aktív szén katalizátorral és ciklohexénnel hidrogénezünk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk és a terméket tisztításnak vetjük alá. így 9.8 g 6a,16/3-dimetil-17a,21-dipropioniloxi-4,9- ( 1 l)-pregnadién-3,20-dionhoz jutunk, a vegyület olvadáspontja: 170-172 °C. D) 4,0 g 6a,16/3-dimetil-17a,21-dipropioniloxi-4,9(1 l)-pregnadién-3,20-diont az 1. példa F) pontjával analóg módon N-bróm-szukcinimiddel és perklórsawal reagáltatunk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk és a terméket tisztítjuk. Ily módon 2.9 g 9a-bróm-l l/3-hidroxi-6a,16/3-dimetil-17a,21- -dipropioniloxi-4-prcgnén-3,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja: 177-178 °C. E) 1,0 g 9a-bróm-ll/3-hidroxi-6a,16/3-dimetil- 17a,21 -dipropioniloxi-4-pregnén-3,20-diont az 1. példa G) pontjában leírtak szerint tributii-ón-hidridde! debrómozunk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk és a terméket tisztítjuk. A kitermelés: 710 mg 1 l/3-hidroxi-6a,16/3-dimetil-17a,21-dipropioni!oxi-4-pregnén-3,20-dion, melynek olvadáspontja: 132-134 °C. 3. példa A) 1,0 g 17a,21-(l-etoxi-propilidén-dioxi)-16/3- -metil-4,9(l l)-pregnadién-3,20-dion 50 ml dimetil-formamiddal készült oldatához cseppenként hozzáadagolunk 1 ml trimetil-klór-szilánt, majd az elegyet 80 °C hőmérsékletű fürdőn 23 órán keresztül keverjük. Jeges-vizes kicsapás és a szokásos feldolgozási műveletek után a nyers terméket 150 g szilikagélen tisztítjuk. Az eluálást növekedő menynyisegben acetont tartalmazó (gradiens: 0-8 % aceton) mctiléndiklorid-aceton-eleggyel végezzük, így 680 mg 2 l-klór-16/3-mctil-17a-propioniIoxi-4,9( 1 I )-prcgnadién-3,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja: 197-199 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
