191539. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6,16-dimetil-kortikoidok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 191 53V 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új 6,16-dimetiI-kortikoidok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti 6,16-dimelil-kortikoidok előállításánál alkalmazott intermedierek is újak. Az (I) általános képletben .........jelentése egyszeres kötés vagy kettős kötés; X hidrogénatom, fluoratom, klóratom vagy brómatom; Rí 2—6 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportot vagy 2-8 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkilcsoportot jelent, és Y klóratom, hidroxilcsoport, 2—6 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-csoport. Az új 6,16-dimetil-kortikoidokban az helyettesítő 2-6 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport vagy 2—8 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkil-csoport lehet. R, alkanoilcsoportként előnyösen például acetilcsoportot, propinoilcsoportot, butirilcsoportot, izobutirílesoportot, valerilcsoportot, 3-metil-butiril-csoportot, trimetil-acetil-csoportot vagy hexanoilcsoportot képvisel. Alkoxi-alkil-csoportként Rí előnyösen alkóxi-metil-csoportot jelent, ezek közül példaképpen a metoxi-metil-csoportot, az etoxi-metil-csoportot, a propil-oxi-mctil-csoportot, az izopropil-oxi-metil-csoportot, a butil-oxi-metil-csoportot, az izobutil-oxi-metil-csoportot vagy a terc-butil-oxi-metil-csoportot nevezzük meg. Az új 6,16-dimetii-kortikoidok Y helyettesítője klóratom, hidroxilcsoport, 2-6 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-csoport lehet. Az alkanoil-oxicsoportok közül alkalmasak azok, melyeket a fentiekben előnyösnek mondott alkanoilcsoportokból lehet levezetni. Az (I) általános képletű új 6,16-dimetil-kortikoidok helyileg alkalmazva kiváló gyulladásellenes hatást mutatnak. Ezen túlmenően még azzal is kitűnnek, hogy a kívánt helyi hatás és a nem kívánt szisztematikus mellékhatások megoszlása az előbbinek az előnyére nagyon kedvező. Megjegyezni kívánjuk, hogy az X helyettesítőként hidrogénatomot, fluoratomot vagy klóratomot tartalmazó (1) általános képletű 6,16-dimetil-kortikoi-10 15 20 i.O 30 35 40 45 dók a gyógyszerkészítményekben történő felhasználás szempontjából alkalmasabbak, mint az X helyettesítőként brómatomot tartalmazó vegyületek. Ez utóbbiak ugyanis a galenusi gyógyszerkészítményekben nem eléggé stabilak. Az (I) általános kép'etű 9-bróm-szteroidok ugyanakkor a találmány szerinti többi 6,16-dimetii-kortikoidok — vagyis a ‘armakológiailag hatásos vegyületek — előállításánál gén hasznos köztitermékek. Az (I) általános képletű új 6,16-dimetil-kortikoi- Jok a galenusi gyógyszerkészítmények előállításánál szokásosan használt hordozóanyagokkal kombinálva gén alkalmasak a kontakt dermatitis, a különféle ekcémák, a neurodermatózisok, az erythroderma, n különféle égési sérülések, a pruritus vulvae et ani néven ismert szindróma, a rosacea, az erythematodes cutaneus, a pikkelysömör (psoriasis), a lichen ruber planus et verrucosus és más hasonló bőrbetegségek helyi kezelésére. A gyógyszerkészítményeket a szokásos módszerekkel állítjuk elő, nevezetesen a hatóanyago(ka)t az alkalmas hozzátétanyagokkal a kívánt gyógyszeralakká, így például valamilyen oldattá, locióvá, kenőccsé, krémmé vagy tapasszá formulázzuk. Az így előállított gyógyszerkészítményekben a hatóanyag koncentrációja az alkalmazás módjától függ, így a lociókban és a kenőcsökben előnyösen 0,001-1 % koncentrációnak megfelelő mennyiségű hatóanyagot használunk. A fentieken túlmenően az új vegyületek adott esetben a szokásos hordozóanyagokkal és segédanyagokkal kombinálva inhalációs készítmények előállítására is alkalmasak. Ezeket a készítményeket a légutak allergiás eredetű betegségei, mint például a tüdőasztma, illetve orrnyálkahártya-gyulíadás gyógyítására lehet alkalmazni. Az új kortikoidokat továbbá orálisan beadható kapszulázott készítmények, tabletták vagy drazsék formájában is használhatjuk, ezek előnyösen 10- 200 mg hatóanyagot tartalmaznak. Főleg a belek allergiás megbetegedéseinek, így colitis ulcerosa és colitis granulomatosa kezelésére az új kortikoidokat szuszpenziók alakjában rektálisan is alkalmazhatjuk, ezek a készítmények adagolási egységenként előnyösen 100-500 mg hatóanyagot tartalmaznak. I. táblázat 6,16-Dimetil-kortikoid-származékok hatásának vizsgálati eredményei A vizsgált Érszükítő hatás Adjuváns ödéma teszt vegyületek sorszáma A 8 óra után A 8 óra után mg/kg állatsúly és neve 0,00001 % 0,1 % ED50 szubkután 1. 17<v-acetoxi-21 -klór-1 \ß-hidroxi-6<r, I(>/l-dimetil-1,4- -pregnadién-3,2()-dion 10,5 +0,4 1-nel több 2. 17«-acetoxi-9a,21-diklór-1 1 /3-liidroxi-6(t, 16/1-dimelil-1,4-pregnadién-3,20-dion-0,1-0,2 1-nél több
