191537. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kokcidiózis-ellenes hatású kinazolinon-származékok, valamint hatóanyagként a fenti származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

191 537

2

6. példa

A 3. példában leírtak szerint eljárva, a megfelelő kinazolin-4-on-származékokból, illetve hidrazinszármazékokból kiindulva állítjuk elő a 2. táblázatban ismertetett (I) általános képletű vegyületeket is.

7. példa

Kokcidiózis elleni hatás meghatározása in vivo

5 hetes jércékből (Ranger fajta) álló csoportokat egyedenként 5000 Eirneria teneila spórás oociszta és 5000 Eirneria acervulina spórás oociszta keverékével fertőztünk.

A vizsgálandó vegyületeket előre meghatározott dózisban K-vitaminban szegény baromfitápba (LD5) keverjük, egyéb adalékanyagot nem használunk. A fenti módon elkészített táppal a fertőzés napját megelőző naptól 5 napon át ad libitum etetjük az állatokat.

Kontrollként nem fertőzött és nem kezelt, illetve fertőzött és nem kezelt csirkéket használunk.

Az Eirneria teneila elleni hatást úgy értékeljük ki, hogy megállapítjuk az esetleges léziók jelenlétét a fertőzés utáni 5. napon, míg az Eirneria acervulina elleni hatásra az oociszták ürülékben való jelenlétéből következtetünk, a fertőzés utáni 5. napon.

Az Eirneria teneila és Eirneria acervulina elleni hatásra megvizsgált (I) általános képletű vegyületek nagy hatást mutattak a fenti vizsgálatban, még alacsony dózis esetén is.

Például a 2. vegyüiet - melyet a 2. példában állítottunk elő - 6,25 ppm dózisban teljes hatást mutat E. terella ellen, míg 12,5 ppm dózisban teljes a hatása E. acervulina ellen. Ugyanennek a vegyületnek LD50-értéke baromfik esetén 100 mg/testtömegkilogramm körül van, amint azt a toxicitási vizsgálatok során megállapítottuk. A 100 ppm

2. vegyületet tartalmazó baromfitáppal etetett csirkéken a hatás erősségének megállapítására irányuló vizsgálat alatt nem észleltünk toxicitásra utaló jeleket.

összehasonlítás céljából a következő (IV) általános képletű vegyületek kokcidiózis elleni hatását vizsgáltuk:

a) X jelentése =N—OH csoport és R1 jelentése hidrogénatom - továbbiakban A vegyüiet -, amely a 2 057 439 sz. nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben leírt szabad bázisnak - a halofuginon oxim-származékának - felel meg;

b) X jelentése =N—NH2 és R1 jelentése hidrogénatom — ez a találmány szerinti eljárással előállított 1. vegyüiet (5. példa 1. táblázat);

c) X jelentése =N—OC2H5 és R1 jelentése hidrogénatom — továbbiakban B vegyüiet -, amely a halofuginon etil-oxim-származéka ;

d) X jelentése =N-NH-C2H5 és R1 jelentése metilcsoport, ami a találmány szerinti eljárással előállított 2. vegyületnek (5. példa 1. táblázat) felel meg.

A fenti vegyületek kokcidiumellenes hatását a fentebb ismertetett eljárással vizsgáltuk E. teneila és E. acevulína ellen.

Az E. teneila elleni hatást a fertőzés %-os gátlásával fejezzük ki, amíg az E. acervulina elleni hatást az ürülékben észlelhető oociszták alapján az alábbi módon értékeljük:

A: nem található oociszta;

M: kis mennyiségben jelen van;

P: jelen van.

Az eredményeket a 3. és 4. táblázatban ismertetjük.

3. táblázat

Dózis

(ppm)

A

vegyüiet

1.

vegyüiet

E. teneila

25

100

100

(%-os gátlás)

12,5

40

100

6,25

0

100

3,125

0

100

E. acervulina

25

M

A

(oociszták)

12,5

P

A

6,25

P

A

3,125

P

M

4. táblázat

Dózis

B

2.

(ppm)

vegyüiet

vegyüiet

E. teneila

25

hatástalan

100

(%-os gátlás)

12,5

100

6,25

100

E. acervulina

25

hatástalan

A

(oociszták)

12,5

A

6,25

P

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az (I) általános képletű kinazolinonszármazékok - a képletben

R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom, n értéke 0, 1 vagy 2,

R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és

R2 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport —

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

6