191536. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (+)(-)-5-oxo-2-dezetil-katarantin-származékok és anellációs izomerjeik előállítására
1 191 536 2 savat a szintézis minél későbbi fázisában vezessük be, és így csökkentsük annak anyagszükségletét. A találmány szerinti új eljárásban valamilyen N-aralkoxi-karbonil 1,2-dihidro-piridin és 2-halcgén-akrilsav-szánnazék cikloaddíciós reakciójával nyert izokinukhdin-származékxól a nitrogént védő aralkoxi-karbonü-csoportot — amely csoport jelentősége abban van, hogy stabilizálja a dihidropiridin szerkezetet, ezáltal ezek a vegyületek lényegesen ellenállóbbak a levegő oxigénjével szemben, és könnyebben kezelhetők - eltávolítva, és helyette indolil-acetil-csoportot bevezetve, az így kapott N - (3 ’ - indolil) - acetil - 7 - halogén- 7alkoxikarbonil -2- azabicik!o[2.2.2]okt-5-énből fotokémiai gyűrűzárással (±)-5-cxo-20--dezetil-katarantinhoz jutunk. Az eljárás során izolált IV, V és VI általános képletű vegyületek újai:, amelyek önmagukban is értékes farmakológiai hatást, így antikonvulzív és értágító, valamint gyomorszekréció-gátló hatást mutatnak, és az la általános képletű végtermékkel együtt értékes intermedierek további gyógyászatiiag hatásos származékok előállításánál. Mivel a molekulában királis centrumok vannak, szintézisünk során a IV általános képletű izokinuklidin-származék aralkoxi- karbon il védőcsoportjának eltávolítása után lehetőség nyílik az V általános képletű vegyületnek mint szekunder aminnak valamilyen optikailag aktív savval történő rezolválására, és kívánt esetben optikailag aktív intermedierek, illetve optikailag aktív végtermék előállítására. A találmány értelmében előnyösen úgy járunk el, hogy Fowler módszere (J. Org. Chem. 1972 1321-3) szerint előállítjuk a II általános képletű N-aralkoxi-karbonii-l,2-dihidropiridint, célszerűen az N-ben- 2Üoxi-karbonil-l,2-dihidropsridint, amelyet valamilyen inert szervesoldószerben, így valamilyen aromás szénhidrogénben, például benzolban, toluolban, valamilyen klórozott szénhidrogénben, így kloroformban, diklór-metánban, vagy acetonitrilben, előnyösen acetonitrilben feloldunk, az oldathoz hozzáadjuk a III általános képletű 2-halogén-akrilsavhalogenidet, előnyösen 2-klór-akrilsavkloridot és a reakcióelegyet állni hagyjuk. A cikloaddíció lejátszódását UV spektroszkópiával vagy vékonyréteg-kromatográfiával ellenőrizzük, majd a savhalogenidnek a megfelelő észterré való alakítása céljából a cikloaddíciós reakcióelegyhez hozzáadjuk a megfelelő, előnyösen 1-4 szénatomos alkoholt, és az c legyet néhány órás keverés után bepároljuk. A rcakcióelegyből többszöri, különböző összetételű hexán : etilacetát elegyekkel történő extrakciós tisztítással, vagy kromatográfiás tisztítással (Kieselgél 60 töltetű oszlop, eluens: toluol : etilacetát 10:2 vagy 10:1, vagy hexán:ctilaeetát 10:2) jutunk a IV általános képletű N-aralkoxi- karboni! - 7 - halogén - 7 - alkoxikarbonil- 2 - aza - bicikIo[2.z.2]okt-5-énhcz. Ezt követően a IV általános képletű izokinuklidinszármazék nitrogénjét védő csoportot eltávolítjuk. Amennyiben a legelőnyösebb A'= benziloxi-karbonil védőcsoportot alkalmaztuk, a IV általános képletű izokinuklidin-származékot savas közegben, előnyösen jégecetes hidrogénbromidban feloldjuk, szobahőmérsékleten állni hagyjuk, de eljárhatunk úgy is, hogy a IV általános képletű izokinuklidinszármazékot valamilyen klórozott szénhidrogénben, például kloroformban, diklórmetánban feloldjuk és száraz hidrogénbromid gázt buborékoltatunk át rajta, amíg a kiindulási anyag teljesen el nem reagál: a reakció lefutását vékonyréteg-kromatográfiásan ellenőrizzük. A reakció végbemenetével az elegyet bepároljuk, és a kapott V általános képletű szekunder amin savaddíciós sót valamilyen szokásosan használt szerves oldószerből, például acetonból, metanolból, éterből, petroléterből, előnyösen éterből átkristályosítjuk. Az gy előállított V általános képletű 7-halogén-7-metoxikarbonil-2-azabicikIpf2.2.21oM-5-én savaddíciós sóból előnyösen 7-kló: 7-met:ukarbv 1-[2.2.2]okt~én hidrogénbromid sóból a bázist felszabadítva, azt acilezhetjük indolil-acetilkloriddal, indolit-ecetsavanhidriddel, vagy előnyösen a 3-indolil-ecetsavból pivalinsav-kloriddaí képzett vegyes anhidriddei. Oly módon járunk el, hogy az üidolil-ecetsavat valamilyen dipoláris-aprotikus oldószerben, péidául dimetil-formamídban, hexametil-foszforsas-triaminban, előnyösen dimetil-formamidban oldjuk, valamilyen szerves bázist, trietilamint, trimetilnmint, tributilamint, célszerűen trietilamint adunk hozzá, majd az oldatot alacsony hőmérsékletre, célszerűen -5 és -10 °C közé hütjük, és a fenti szuszpenzióhoz alacsony hőmérsékleten, célszerűen 0 és -5 °C között adagoljuk először a pivalinsavkiorídot, majd az V általános képletű izokinuklidinszárn azék savaddíciós sójának, előnyösen hidrogénbromid sójának a fenti oldószerben, előnyösen dime ilforniamidban, a fenti bázissal, előnyösen trietilaninnal készült oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, a kivált trietilamin hidrogénklorid, illetve trietilamin hidrogénbromid sót kiszűrjük és az anyalúgot csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot valamilyen vízzel nem elegyedő szerves oldószerben, így éterben, etil-acetátban, diklór-metánban, kloroformban, előnyösen eíilacetátban vagy kloroformban feloldjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, kívánt esetben valamilyen szokásosan használt oldószerből vagy oldószerelegyből, így például etilacetátból, acetonból, kloroform-metanol-, hexán-elilacctál vagy hexán-aceton elcgyből, előnyösen etilacetátból vagy kloroform-melanol elegyből átkristályosítjuk. Eljárhatunk úgy is, hogy az V általános képletű sava Jdíciós sót nem izoláljuk és a bázisfelszabadítást, valamint az utána következő acilezést a savas kezelés után nyert bepárolt reakcióelegyből kiindulva, pontosan a fent leírt módon eljárva végezzük. Az így előállított VI általános képletű vegyületből előnyösen az [N(3’-indoliI-acetil)]-7-klór-7-metoxikarbonil-2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-énből fotokémiai gyűríízárással jutunk a kívánt la általános képletű (±)-5-oxo~20-dezetil-katarantinhoz. Előnyösen eljárhatunk úgy, hogy a VI általános képletű vegyületet valamilyen, a fotokémiai reakcióknál használatos oldószerben, például metanolban vizes metanolban, í-propanolban, terc-butanol-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
