191535. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-azabiciklo[2.2.2] oktán-származékok előállítására
1 191 535 2 előnyösen jégecetes hidrogénbromidos kezeléssel, vagy katalitikus hídrogénezéssel kapott I általános képletű, a nitrogénen védőcsoportot nem tartalmazó származékot, vagy savaddíciós sóját valamilyen poláros szerves oldószerben, célszerűen alko- 5 hóiban vagy acetonitrilben feloldjuk, és valamilyen szerves bázissal, célszerűen trietilaminnal kezeljük. Ehhez az oldathoz adjuk az alk.il- vagy aralkil-hakjgenidet és szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakció lefutását vékonyréteg-kromatográfiával 10 ellenőrizzük, majd a reakcióelegyet bepároljuk, a kivált amin sóját kiszűrjük, majd az anyalúgot bepárolva kívánt esetben valamilyen szokásosan használt szerves oldószerből vagy oldószerelegyből történő átkristályosítással, kívánt esetben kromatog- 15 ráfiás tisztítás után izoláljuk az I általános képletű N-alkil- vagy N-aralkil-2-azabiciklo[2.2.2]oktánszánnazékot-A nitrogénen védőcsoportot nem tartalmazó I általános képletű 2-azabiciklo[2.2.2]oktán-származé- 20 kokat vagy savaddíciós sóikat megacilezhetjük a pcptidszintéziseknél gyakran alkalmazott módszerrel, vagyis kívánt esetben a savaddíciós sóból a bázist felszabadítva valamilyen szerves savval, előnyösen 25 a 3-índolíl-ecetsavból pivalinsavkloriddal képzett 4 vegyes anhidriddel végezhetjük az acilezést. Oly módon járunk el, hogy az alkalmazott savat, előnyösen az indolíl-ecetsavat valamilyen dipoláris-aprotikus oldószerben, előnyösen dimetil-form- 3Q amidban oldjuk, valamilyen szerves bázist, célszerűen trietil-amint adunk hozzá, maid az oldatot alacsonyabb hőmérsékletre, célszerűen —5 és -10 °C közé hütjük, becsepegtetjük a pivalinsavkloridot és a fenti szuszpenzióhoz alacsony hőmérsékleten, 35 előnyösen 0 és —5 °C között adagoljuk az acilezni kívánt 2-azabiciklo[2.2.2]oktán-származék savaddícíós sójának előnyösen dimctil-formamidban, trictilamínnal készült oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, a kivált trietil-amin-sót ki- 40 szűrjük, és az anyalúgot csökkentett nyomáson bepótoljuk. A bepárlási maradékot valamilyen vízzel nem elegyedő oldószerben, előnyösen etilacetátban, vagy valamilyen klórozott szénhidrogénben feloldjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát 45 felett szárítjuk, bepároljuk, a kivált kristályokat szűrjük, mossuk, szárítjuk, és kívánt esetben valamilyen oldószerből vagy valamilyen oldószerelegyből, célszerűen metanolból vagy n-hexán-etilacetát eJegyből átkristályosítjuk. 50 Az acilezést elvégezhetjük még indolil-acetil-kloriddai diklórmetános közegben, trietilamin jelenlétében, szobahőmérsékleten, de acilezhetünk indolil-ecetsavanhidriddel is, acetonos közegben. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák 55 szemléltetik részletesebben, anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk, I. példa 60 2-benzík>xikarbonil-4-etiI-7-klór-7-metoxikarbonil-2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-én 21,4 g (0,2 mól) 3-etil-pirídint 250 ml abszolút metanolban oldunk. Az oldathoz argonatmoszíérá- 55 ban -65 °C alatti hőmérsékleten intenzív keverés mellett lassan beadagolunk 7,5 g (0,2 mól) porított nátrium-tetrahidrido-borátot, majd ezt követően 28.8 ml = 34,1 g (0,2 mól) klór-hangyasav-benzilésztert. A reakció erősen exoterm. Az adagolás befejezése után még egy órát keverjük a reakcióelegyet, majd óvatosan, lassan szobahőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot 200 ml éterben oldjuk, 100 ml vízzel mossuk. A vizes fázist még kétszer 100 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fázist 20 ml 1 %-os vizes sósavoldattal mossuk. Az attrakció után a vizes fázis pH-ja 5—6 közötti érték. Az éteres fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk. Az N-benzilo»-karbonil-1,2; -1,4; ill. -1,6-3-etil-dihidropiridin izomerkeveréket tartalmazó bepárlási maradékról mefanolos oldatban UV spektrumot készítünk. m;ix = 305 nm 1,2- cs 1,6-3-ctil-dihidro-piridin A max = 260-270 nm reagálatlan 3-etiI-piridin  max = 230-240 nm 1,4-dihidro-piridin A bepárlási maradék súlya: 36,7 g (0,153 mól). IR: 1700 cm"1 = N-OO; 1470 cm"1 fenil; 1JÜ0 cm"1 C-O-C; 700 cm"1; fenil. VRK: Kiesclgcl 60 F254, elucns : benzol : acélon = — 10:1, előhívás 254 nm-es UV fényben vagy jodgőzbcn. Rf = 0,84 (1,2 és 1,6 izomerek). A bepárlási maradékot 150 ml abszolút acetonitr Ibcn okijuk, 24,4 g (0,194 mól) 2-klórak rilsav-kleridot és 0,1 g hidrokinont adunk hozzá. A dk le addíció lejátszódását az UV spektrumban airaax = = 305 nm-es csúcs eltűnése jelzi. Ezután a reakdóelegyhez 150 ml abszolút metanolt adunk, és három órán át keverjük szobahőmérsékleten. A savas oldat pH-ját trietilamin hozzáadásával hűtés közben pH = 8-9 értékre állítjuk be, majd vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot 100 ml benzolban oldjuk és 50 ml vízzel mossuk. A benzolos fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradék súlya: 59.9 g. Az így kapott olajat Kieselgél 60 (0,063- 0,2 mm-es) töltetű oszlopon benzol : aceton =10:1 eluenssel kromatografáljuk. Hozam: 19,3 g (35 % a 3-etil-piriűinre vonatkoztatva). IR: (film) 1700 cm'1 =N-C=0; 1470 cm"1 fenil; 1.00 cm"1 C-O-C; 700 cm"' fenil. VRK: Kieselgél 60 F254, eluens: benzol : aceton = = 10:1, előhívás 254 nm-es UV fényben, vagy jódgőzben, Rf = 0,85. 2. példa 2-benziloxikarix>nil-4-etil-7-kl0r-7-nilril-2--azabiciklo[2.2.2Jokt-5-én Az első példában megadott módon előállítunk 50 g (0,2 mól) 3-ctil-(N-benziloxikarbonil)-1.2-di-5
