191534. lajstromszámú szabadalom • Új e penicillin-származékok etoxi-karbonil-oxi-etil-észterei előállítására
1 191 534 2 elegyét 77 ml acetonnal óvatosan elkeverjük és 40 °C-ra melegítjük. Amikor ezt a hőmérsékletet az elegy eléri, 26,06 g (131 mmól) a-bróm-dictil-karbonátot adunk az elegyhez, és a szuszpenziót 4,5 órán át keverjük. 56 ml vizet adunk hozzá, majd ásványi savval kb. pH 5-re savanyítjuk. Az elegyet kb. 3 óra hosszat keverjük, miközben 4 %-os nátrium-hidroxid adagolásával a pH-értéket 4,5 és 4,8 között tartjuk. Ezután 100 ml butil-acetáttal hígítjuk az elegyet és pár percig hagyjuk a fázisokat elkülöníteni A szerves fázist 80 ml vízzel mossuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó olajos terméket metilén-kloridban oldjuk, a végtérfogat 250 ml. Az oldat HPCL-analízise szerint a benzil- penicillin - etoxi - karbonil-oxi -etil - észter hozama 98-99 %. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az 1 általános képletű, R helyén aminocsoportot tartalmazó 6-[D-(—)-a-amirio-a-fenil- acetamido] - penicillánsav- (1 - etoxi - karbonil-oxi - -eíil)-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy 6 - [D - (-) - a-amino-a-fenil-acetamido] - penicil - lánsavat, előnyösen alkálifémsója formájában egy reakcióképes R1—CO-CH2-COOR2 acetecetsavszármazékkai - R1 1-4 szénatomos alkilcsoport és R2 1—4 szénatomos alkilcsoport — reagáltatunk ; a kapott 11 általános képletű enamint — R1 és R2 a fenti jelentésű és X alkálifém, auíáliföldfém vágyszerves bázis kationja — egy 111 általános képletű a-halogén~dletil-karbonáttal — klór-, bróm- vagy jódatom - adott esetben katalizátor jelenlétében reagáltatjuk, majd a kapott IV általános képletű észterből - R1 és R2 a fenti jelentésű - enyhe savas közegben végzett hidrolízissel az 1 általános képletű vegyüietet felszabadítjuk. (Elsőbbsége: 1982. 06. 29.) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 6-[D-(-)-a-amino-a-fenil-acetamido]-penicillánsav alkálifémsójaként 6-[D-(-)-a-amino-a-fenil-acetamido]-penicillánsav-trihidrátból poláros oldószerben, előnyösen N,N-dimetil-fonnamidban képzett alkálifémsót használunk. (Elsőbbsége: 1982. 06. 29.) 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 6-[D-(-)-a-amino-a-fenil-acetamido]-peniciliánsav sóját acetecetsav-(l-4 szénatomos alkil)-észterrel aprotikus poláros oldószerben, 0—60 cC-on, 2-8 óra hosszat reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1982. 06. 29.) 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves bázis vagy alkálifém-karbonát jelenlétében reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1982. 06. 29.) 5 5. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy acetecetsav-alkilészterként metil- vagy etilésztert használunk a sztöchiometrikus mennyiséghez viszonyítva 10-50 % feleslegben. (Elsőbbsége: 1982. 06. 29.) 6. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aprotikus apoláros oldószerként N,N-dimetil-acetamidot, N,N-dimetil-formamidot, dimetoxi-etánt, dimetil-szulfoxidot, tetrahidrofuránt vagy dioxánt használunk. (Elsőbbsége: 1982. 06. 29.) 7. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 20-30 °C hőmérsékleten reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1982. 06. 29.) 8. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 3 óra hosszat reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1982. 06. 29.) 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a II általános képletű enamín észterezéséhez az a-halogén-dietil-karbonátot adjuk a reakcióelegyhez, és a reakciót 15-80 °C hőmérsékleten és 1-24 óra hosszat végezzük. (Elsőbbsége: 1982. 06. 29.) 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az észterezést katalizátor jelenlétében végezzük. (Elsőbbsége: 1982. 06. 29.) 11. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 45-55 °C-on észterezünk. (Elsőbbsége: 1982. 06. 29.) 12. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 5-10 órán át észterezünk. (Elsőbbsége: 1982. 06. 29.) 13. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy katalizátorként kvaterner ammóniumsókat, alkáiifém-bromidokat, alkálifém-jodidokat vagy gyűrűs étereket alkalmazunk. (Elsőbsége: 1982. 06. 29.) 14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy katalizátorként tetrabutil-ammónium-bromidot alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1982. 06. 29.) 15. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrolízist a IV általános képletű észter- a képletben R1 és R2 jelentése a fenti - elkülönítése után híg sósavval végezzük. (Elsőbbsége: 1982. 06. 29.) 16. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (a) a II általános képletű enamint - ebben a képletben R1 és R2 jelentése a fenti - V általnos képletű- ebben a képletben Z jelentése klór- vagy jódatom - vegyülettel reagáltatjuk, és (b) a II és V általános képletű - ezekben a kép5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
