191531. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (halogén-fenil)-glicerid-észterek előállítására
1 191 531 2 benzil-alkoholt), a hatóanyag penetrációját elősegítő szert (így dimetil-szulfoxidot, 1-dodecil-hexahidro-2H-azepin-2-ont, N-metil-2H-pirrolidin-2-ont vagy 2H-pirrolidin-2-ont) és/vagy stabilizálószereket és antioxidánsokat is tartalmazhatnak. A megfelelő segédanyagok felhasználásával olyan stabil, helyileg felhasználható készítményeket alakíthatunk ki, amelyekből a hatóanyag jelentős része a szőrtüszőkben szívódik fel. A gyógyászati készítmények egy vagy több, az acne vulgaris megelőzésére vagy kezelésére alkalmas, ismert hatóanyagot is tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyületeket előreláthatólg 10—100 /Ag/cm2 kezelt bőrfelületnek megfelelő napi dózisokban használhatjuk fel acne vulgaris kezelésére, megjegyezzük azonban, hogy a szükséges dózis a fertőzés mértékétől és súlyosságától függően változik. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A példákhoz a következő megjegyzéseket fűzzük: A „petroléter” megjelölésen 60-80 °C forráspontú petrolétert értünk. A bepárlást forgó bepárlókészülékben végeztük, az illékony anyag teljes mértékű eltávolításáig. A „bepárlás” megjelölésen csökkentett nyomáson végzett bepárlást értünk. Amennyiben egyebet nem közlünk, a műveleteket szobahőmérsékleten (18-27 °C-on) végeztük. Az NMR-spektrumokat 60 vagy 90 MHz frekvencián vettük fel; a spektrumok adatait tetra-metil-sziián belső standardhoz viszonyítva, delta-egységekben adtuk meg. A kapott (I) általános képletű észterek mikroelemzési adatai megfeleltek a várt szerkezeteknek. A példákban közölt hozamadatok csupán tájékoztató jellegűek, mert nem törekedtünk a maximális hozam elérésére. 1. példa 7,0 g 2-hidroxi-3-(oktanoil-oxi)-propil-oktanoát és 1,5 g piridin 100 ml kloroformmal készített oldatába 0—5 °C-on 8,4 g 5-klór-2-(2,4-diklór-fenoxi)-fenil-4-kJór-formil-butirát oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 300 ml éterrel és 200 ml vízzel hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 50 ml 2 mólos sósavoldattal, majd háromszor 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, végül bepároljuk. Az olajos maradékot 50 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 30:70 térfogatarányú éter : petroléter elegyet használunk. 9,1 g 5-klór-2-(2,4-diklór- fenoxi) - fenil - 2 - (oktanoil - oxi) -1 - (oktanoil - oxi - -metil)-etil-glutarátot kapunk olajos termék alakjában. NMR-spektrum vonalai (CDC13): 0,9 (6H, t, J = 4,0, CHs), 1,1-1,7 (20H, komplex m, CH2), 1,98 (2H, m, CH2), 2,2-2,7 (8H, komplex, CO-CH2), 4,0-4,5 (4H, komplex, CHzO), 5,25 (1H, széles t, J = 4,5 Hz, CH), 6,75-7,55 (6H, komplex, aromás H) ppm. Tömegspektrum jellemző csúcsértékei: m/e = 585 (16 %, M-O-CO[CH2]6CH)), 441 (21 %), 385 (12 %), 327 (100 %), 288 (10%), 201 (10 %), 127 (46 %). A kiindulási anyagként felhasznált savkloridot a következőképpen állítjuk elő: 56,8 g 5-klór-2-(2,4-diklór-fenoxi)-fenol (triclosan) és 90 g glutársav-nhidrid 500 ml tetrahidrofurá inai készített elegyét 3 napig visszafolyatás közben forraljuk. A tetrahidrofuránt lepároljuk, és a maradékhoz 200 ml étert adunk. A fel nem oldódott szilárd anyagot (reagálatlan glutáraldehid) eltávolítjuk, és az éteres oldatot bepároljuk. A kapott olajos anyagot éter és petroléter eleg3'ével eldörzsölve kristályosítjuk. 39,0 g 5-klór-2-(2,4-diklór-fenoxi)-feníl-hidrogén-glutarátot kapunk; op.: 84-85 °C (petroléter és éter elegyéből átkristályosítva). 16,0 g 5-klór-2-(2,4-diklór-fenoxi)-fenil-hidrogén-glutarát és 100 ml tionil-klorid elegyét 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A tionil-kloridot lepároljuk, és a kapott nyers savkloridot (súlya: 17,0 g; infravörös spektrum jellemző sávjai: 1800 és 1770 cm"1) tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben. 2—5. példa Az 1. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a következőkben felsorolt (VI) általános képletű termékeket (a képletben Ra és Rb jelentése azonos) a megfelelő (III) általános képletű gliceridek felhasználásával. A termékeket 40-60 %-os hozammal kapjuk. 2. példa Ra — n-propil-; olajos termék; NMR-spektrum vonalai (CDCI3): 0,85 (6H, t, J - 6,6 Hz, CH3), 1,4-2,0 (611, m, CH2), 2,1-2 6 (8H, m, COCH2), 4,25 (4H, m, OCH2), 5,25 (1H, m, CH), 6,7-7,5 (6H, komplex, aromás H) ppm. 3. példa Ra = undecil-; olajos termék; NMR-spektrum von!; i (CDCi3: 0,85 (6H, széless, CH3), 1,25 (38H, széles s, CH2), 2,0-2,6 (8H, m, COCHz), 4,2 (4H, m, OCH2), 6,7-7,5 (6H, komplex, aromás H) ppm. 4. példa Ra = pentadecil-; olajos termék; NMR-spektrum vonalai (CDCI3): 0,85 (611, széles s, CH3), 1,25 (5411, széles s, Cll2), 2,0-2,7 (811, m, COCH2), 4,25 (4H, m, OCH2), 5,25 (111, m, CH), 6,7-7,5 (6H, komplex, aromás H) ppm. A termék 36- 38 °C-on olvadó, viaszos anyaggá szilárdul; etanolos át kristályosítás után 43-44 °C-on olvad. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
