191528. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bisztriazol-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 !9! 528 2 A találmány tárgya eljárás új bisztriazol-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított készítmények felhasználhatók állatok, emberek gombás megbetegedésének kezelésére. A találmány szerinti eljárással előállított új hatóanyagok az (I) általános képlettel jellemezhetők - a képletben R jelentése fenilcsoport, mely adott esetben egymástól függetlenül 1-3 halogénatommal, előnyösen fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal szubsztituált vagy 5-klór-pirid-2-il-csoport, X jelentése fluor-, klór- vagy brómatom. Hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatiig elfogadható sói is alkalmazhatók. Előnyösen alkalmazhatók hatóanyagként azok a vegyületek, amelyeknél az (I) általános képletben R jelentése olyan fenilcsoport, amely egymástól függetlenül 1-3, illetve még előnyösebben 1-2 halogénatom szubsztitucnst tartalmaz. Különösen előnyösen alkalmazhatók azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése olyan fenilcsoport, amely 4-klór-, 4-bróm-, 4-fIuor-, 4-jód-, 2-kiór-, 2.4-diklór-, 2,4-difluor-, 2-klór-4-fluor-, 2,5-difluor-, 2,4,6-trifluor- vagy 4-bróni-2,5-difluor-szubsztituens(eke)t tartalmaznak. Még előnyösebbek a^ok a vegyületek, amelyek (I) általános képletében R jelentése 2.4-diklór-fenil-, 2,4-difluor-fcniI-, 4-bróm-2,5-dilluor-fenil-, 4-jód-fcnil-, 4-klór-fenil- vagy 5-klór-pirid-2-ilcsoport. A legelőnyösebben alkalmazható a következő összetételű vegyidet: l,3-busz(lH-l,2,4-triazoI-l-il)-2-bróm-2-(2,4-diklór-fenil)-propán. Az új (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű hidroxiszármazékot halogénezünk. A halogénezést a szokásos műveletekkel hajtjuk végre, azaz például tionil-kloridot. tionil-bromidot vagy dietil-amino-kén-trifluoridot (Et2NSF3) alkalmazhatunk a körülményeknek megfelelően. Jellegzetes reakciókörülmények a tionil-klorid vagy tionil-bromid alkalmazására, amikor a (II) általános képletű propanolt alkalmas oldószerben, például száraz acctonitrilben feloldjuk és adott esetben bázis, például imidazol jelenlétében reagáltatjuk a tionil-kloridda! vagy -bromidda! 0 CC és a reflux hőmérséklet közötti tartományban. Az előállított (I) általános képletű termék elválasztása és tisztítása a szokásos módon végezhető el. Abban az esetben, amikor dietil-amino-kén-trifluorid reagenst alkalmazunk, a reakciót 0 °C és szobahőmérséklet közötti tartományban végezzük és oldószerként előnyösen metilén-kloridot alkalmazunk. A terméket ismét a szokásos módon választjuk el és tisztítjuk. A kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű vegyületek többnyire ismert vegyületek (lásd 2,099,8ISA és 2,078,719A számú angol szabadalmi leírások). Az olyan (II) általános képletű vegyület, amelyben R jelentése 5-klór-pirid-2-iI- csoport, leírása megtalálható a 8,217,114 számú angol szabadalmi bejelentés leírásában. A kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű vegyületek előállítását az (A) reakcióvázlat, illetve a (B) reakcióvázlat szemlélteti. A metilid előállítható trimetil-szulfoxonium-jodidból vagy nátrium-hidridből, vagy pedig cetrimid/ nátrium-hidroxidbó! (cetrimid: cetil-trimetil-ammónium-bromid). A találmány tárgya továbbá eljárás olyan gyógyászati készítmény előállítására, amelynek hatóanyaga az (I) általános képletű vegyület gyógyászatiig elfogadható oldószerekkel és hordozókkal összekeverve. A készítmény emberi gyógyászatban alkalmazható tabletta, kapszula, injekció vagy kenőcs formájában. Előnyösen alkalmazható gyógyászatilag elfogadható sók a savaddíciós sók. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sói azok, amelyek nem mérgező, erős savak addíciójával képződnek és gyógyászatilag elfogadható anionokat, mint például hidrokloridot, hidrobromidot és szulfátot tartalmaznak. A sók előállíthatok hagyományos eljárásokkal, mint például a kívánt sav és szabad bázis equimoláris mennyiségének összekeverésével és a kívánt sót szűréssel gyűjtjük össze, ha oldhatatlan, vagy pedig az oldószer elpárologtatásával. Az (I) általános képletű vegyületek és azok gyógyászatilag elfogadható sói nagyon erős fungicid szerek, amelyek alkalmazhatók az állatok, beleértve az emberek gombás fertőzöttségének megszüntetésére. így például jól alkalmazhatók embereken létrejött trópusi gombás fertőzések kezelésére, amelyeket többek között a következő organizmusok okoznak: Candida, Trichophyton, Microsponim vagy Epidermophyton fajták, vagy nyálkahártya-fertőzést okozó Candida albicans (például szájpenész vagy vaginális candidiasis). A vegyületek alkalmazhatók gombás rendszerfertőzések esetén is, amelyeket például a Candida albicans, Cryptococcus neoforrnttns, Aspergillus fumigants, Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma vagy Blastomyces okoznak. Az (I) általános képletű vegyületek gombaölő hatásának in vitro történő megbecslése úgy történhet, hogy meghatározzuk azt a minimális gátló koncentrációt (m. i. c.), amely olyan koncentrációja a vizsgált vegyületnek egy alkalmas közegben, amelynél a kiválasztott mikroorganizmus növekedése megszűnik. Gyakorlatilag agar lemezek olyan sorozatát. amelyek a vizsgálandó vegyületet meghatározott koncentrációban tartalmazzák, megfertőzünk egy standard kultúrával, így például Candida albicans fajtával és ezután minden lemezt inkubálunk 48 órán keresztül 37 °C hőmérsékleten. A lemezeket ezután megvizsgáljuk a gombanövekedés bekövetkezte vagy gátlása szempontjából és a megfelelő m. i. c. értéket regisztráljuk. Más mikroorganizmusok. amelyeket ilyen teszteknél felhasználunk többek között a Cryptococcus neoformans, Aspergillus 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
