191523. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenetanol-amin-származékok előállítására
1 191 523 2 káljuk, majd hidrolizáljuk. A kapott termék az (E)-5-[(RS)-3amino-butil]-/3-metil-2-tiofén-akrilsavetilészter. £ 320 — 17 465. 5 A c) bekezdés szerinti alkohol előállításánál felhasznált 5-(2-amino-ctil)-2-tiofén-karbonsavamidot a következőképpen állíthatjuk elő: 2-(2-tienil)-etil-P-toIuol-szulfonátot (J. Am. 10 Chem. Soc. 95, 1973, 1247), acetil-kloridot és alumínium-kloridot metilén-kloridban reagáltatunk. A kapott 2-[(5-acetil-2-tienil)-etil]-p-toluoI-szuIfonátot (op.: 111—112 °C, etanolból) dimetil-szulfoxidban nátrium-aziddal reagáltatjuk. A keletkező 15 5-(2-azido-etil)-2-tienil-mctil-kctont nátrium-hipobromittal oxidáljuk, majd a kapott 5-(2-azido-etil)-2-tiofén-karbonsavat (op. : 53-55 °C) tionil-kloriddal a megfelelő savkloriddá alakítjuk, ezt pedig ammóniával hozzuk reakcióba. A kapott 5-(2-azido- 20 -etil)-2-tiofén-karbonsavamidot (op.: 104-105 °C, etanolból) trifenil-foszfinnal reagáltatjuk és hidrolizáljuk (J. Org. Chem. 40, 1975, 1659). A kapott 5- (2 -amino-etiI)-2-tiofén- karbonsavamid 134— 136 °C-on olvad (acetonitrilből). i A d) bekezdés szerinti alkohol előállításánál felhasznált 5 - [(RS) - 2 -amino- propil] -2 - tiofén - karbonsavamidot a következőképpen állítjuk elő: a-metil-2-tiofén-etanolt (J. Am. Chem. Soc. 64, 1942, 477), acetil-kloridot és alumínium-kloridot metilén-kloridban reagáltatunk. A kapott (RS)-2- -(5-acetil-2-tienil)-l-metil-etil-acetátot nátrium- 35 -hidroxiddal reagáltatjuk metanolban. Az elszappanosításnál keletkező 5-[(RS)-2-hidroxi-propil]-2-tienil-metil-ketont p-toluol-szulfokloriddal reagáltatjuk, a kapott (RS)-2-(5-acetil-2-tienil)-l-metil-etil-p-toluol-szulfonátot (op.: 101-103 °C) di- 40 metil-szulfoxidban nátrium-aziddal hozzuk reakcióba. A kapott 5-[(RS)-2-azido-propil]-2-tienil-metil-ketont nátrium-hidroxidos közegben brómmal az 5-[(RS)-2-azido-propil]-2-tiofén-karbonsawá oxidáljuk, a karbonsavat tionil-kloriddal a 45 megfelelő savkloriddá alakítjuk, ezt pedig ammóniával reagáltatjuk. A kapott 5-[(RS)-2-azido-propil]-2-tiofén-karbonsavamidot (op.: 79-80 °C, éterből) trifenil-foszfinnal kezeljük és hidrolizáljuk. A kapott 5-[(RS)-2-amino-propil]-2-tiofén-karbon- 50 savamid 91—92 °C-on olvad (acetonitrilből). A g) és h) bekezdés szerinti alkoholok előállításánál felhasznált (E)-5-[(RS)-2-amino-propil]-/8-metiI-2-tiofén-akrilsav-etilésztert a következőképpen 55 állíthatjuk elő:-etilésztert (op.: 121 °C, metilén-klorid és alkohol elegyéből) dimetil-szulfoxidban nátrium-aziddal reagáltatjuk. A kapott (E)-5-[(RS)-2-azido-propil]-/3-metil-2-tiofén-akrilsav-etilésztert trifenil-foszfinnal redukáljuk és hidrolizáljuk. A kapott (E)-5- - [( RS) - 2 amino - propil] - ß metil - 2 - tiofén - akrilsav-ctilészter 32o értéke 17 970. Az i) bekezdés szerinti alkohol előállításánál felhasznált 2-acetiI-5-[(RS)-3-amino-butil)-tiofént a következőképpen állítjuk elő: (RS) - 5 - (3 - hidroxi - butil) - 2 - tienil - metil - ketont p-to!uol-szuifokloriddal reagáltatunk, a kapott (RS)-3-(5-acetil-2-tienil)-l-metil-propil-p-toluolszulfonátot (op. : 61-63 °C) nátrium-aziddal kezeljük, végül a kapott metil-(RS)-5-(3-azido-butil)-2-tienil-ketont katalitikus hidrogénezéssel 2-acetil-5-[(RS)-3-amino-butil]-tiofénné alakítjuk. Aj) bekezdés szerinti alkohol előállításánál felhasznált 2-acetil-5-[(RS)-2-amino-propil]-tiofént oly módon állítjuk elő, hogy 5-[(RS)-2-azido-propil]-2-tienil-metil-ketont trifenil-foszfinnal reagáltatunk, majd vizes ammónium-hidroxiddal hidrolizáluik. A k) bekezdés szerinti alkohol előállításánál felhasznált 5-[(RS)-3-amino-butil]-2-tiofén-karbonsav-metilésztert oly módon állítjuk elő, hogy 5-(3- -azido-butil)-2-tiofén-karbonsav-meti!észtert piridinhen trifenil-foszfinnal reagáltatunk és tömény ammónium-hidroxiddal kezelünk. £ j78 = 11 280; £ 254 — 8760. 8. példa A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű tablettákat készítünk: Kortponens Mennyiség, mg (I) általános képletű hatóanyag Laktóz Kukoricakeményítő Kukoricakeményítő-csiriz Kaleium-sztearát Dikalcium-foszfát 250 200 300 50 5 45 Szabadalmi igénypontok 5-[(RS)-2-hidroxi-propil]-2-tienil-metil-ketont és trietil-foszfono-acetálot alkoholban nátrium-etilát jelenlétében reagáltatunk.'A kapott (E)-5- -[(RS) - 2 - hidroxi - propil] - ß- metil-2 - tiofén - akril - sav-etilésztert p-toluol-szulfonkloriddal reagáltatjuk, majd a kapott (E)-/8-metil-5-{(RS)-2-[(p- toluol- szulfonil)-oxi] - propil} -2 -tiofén -akrilsav-1 Eljárás (I) általános képletű fenetanol-aminszármazékok - a képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú aikilcsoport; Z1 jelentése fenii- vagy m-trifluor-metil-fenil-csoport; 5
