191519. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzo [cd,f] indol származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 191 519 2 os hexános n-butil-lítium oldatot adagolunk. A reakcióelegy sötétvörösre változik. Az elegyet 30 percig 0 °C-on keverjük, majd részletekben, nitrogénnyomással - 50 °C hőmérsékleten tefloncsövön át 500 g nátrium-szulfát és 500 g szárazjég 1500 ml tetrahidrofuránnal készült keverékébe vezetjük. Amidőn az elegy hőmérséklete a szobahőmérsékletet, eléri jeges vízbe öntjük, és háromszor diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk, így a d) lépés cím szerinti termékét kapjuk; éter és petroléter elegyéből való átkristályosítás után op. : 158-160 °C (bomlás közben). Hozam: 82%. e) lépés: 2-MetÍl-4-n-propil-4-hidroxi-5-etil-9,10-dimetoxi-4,5-dihidro-dibenz[cd, fjindol előállítása [példa egy (III) képletű vegyület előállítására] 99,8 g (4,1 atom) magnéziumforgácshoz 90 perc alatt 377 ml (4,1 mól) n-propil-bromid 4 liter tetrahidrofuránnal készült oldatát adagoljuk úgy, hogy közben a keverék visszafolyató hűtő alatt forrásban legyen, majd egy órán át visszafolyató hűtő alatt keverés közben forraljuk. Az így kapott elegyhez 30 perc alatt nitrogénatmoszférában 880 g (2,73 mól) 2-metil-4-oxo-5-etil-9,10-dimetoxi-4,5-dihidrodibenz[cd, fjindol és 6 liter tetrahidrofurán elegyét csepegtetjük. E reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist előbb telített, vizes kálium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. így vörösbama, olajszerű formában kapjuk az e) lépés cím szerinti termékét, amelyet közvetlenül használunk a következő lépés végrehajtásához. Hozam: 40%. A vegyület IR színképében (CH2C12) a hidroxilcsoport 3540 cm_l-nél jelentkezik. f) lépés * [+]-(4R*, 5aS*)-2-Metil-4-n-propil-5-etil-9,10- dimetoxi-4,5,5a,6-tetrahidrodibenz[cd, fjindol előállítása [példa egy (II) képletű vegyület előállítására] 100 g (0,273 mól) 2-metil-4-n-propil-4-hidroxi-5-etil-9,10-dimetoxi-4,5-dihidrodibenz[cd, fjindol 2000 ml etanollal készült szuszpenzióját keverés közben 322 g (4,928 atom) cinkpor, 74,3 g (0,273 mól) higany (Il)-klorid és 2000 ml desztillált víz keverékéhez adagoljuk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forrásba hozzuk, és 15 perc alatt 450 ml 18%-os sósavat csepegtetünk hozzá, majd a keveréket éjszakán át keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ekkor a keveréket szobahőmérsékletre hűtjük, a cinkamalgámot kiszűrjük és 500 ml diklór-metánnal mossuk. A szűrletet 1 liter tömény ammónium-hidroxid oldat hozzáadásával meglúgosítjuk, és háromszor, egyenként 700 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajszerű terméket szilikagélen kromatografáljuk; az eluáláshoz 2% metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk. így olajszerű formában kapjuk az f) lépés cím szerinti termékét. Hozam: 36%. g) lépés ! [ + ]-(4R*, 5aS*)-2-Metil-4-n-propil-5-etil-9,10- -dihidroxi-4,5,5a,6-tetrahidrodibenz[cd, fjindol előállítása 100 g [ + ]-(4R*, 5aS*)-2-metil-4-n-propil-5-etil-9,10-dimetoxi-4,5,5a,6-tetrahidrodibenz[cd, fjindol és 1 liter 47%-os vizes brómhidrogén-sav elegyét 6 órán át 150 °C-os fürdőhőmérsékleten visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szárazra pároljuk. A kristályos lepárlási maradékot acetonnal átkevejük és szüljük. A csapadékot előbb acetonnal, majd éterrel mossuk, és igen kis nyomáson megszárítjuk, így a g) lépés, illetve az 1. példa cím szerinti termékének hidrobromidját kapjuk ; op. : 200 °C (bomlás közben). A cím szerinti termék hidrokloridja 185 °C-on olvad (bomlás közben). Hozam: 83%. 2. példa [ — ]-(4S, 5aR)-2-Metil-4-n-propil-5-etil-9,10--dihidroxi-4,5,5a,6-tetrahidrodibenz[cd, fjindol előállítása 74,3 g (211 mmól) [ + ]-(4R*, 5aS*)-2-metil-4-npropil-5-etil-9,10-dimetoxi-4,5,5a,6-tetrahidrodibenz[cd, fjindol és 600 ml aceton oldatához keverés közben 81,67 g (211 mmól) [ - ]-0,0’-di(4-metilbenzoil)-L-borkősav-monohidrát és 300 ml aceton oldatát csepegtetjük. Az oldatot egy órán át szobahőmérsékleten tovább keveijük, és ez idő alatt részletekben 1 liter étert adagolunk hozzá. A kivált csapadékot szüljük, és addig mossuk etil-acetáttal, amíg színe enyhén sárgás marad, majd szárítjuk. 114,7 g fentebb kapott kristályos anyagot, amely az első kristályosodásból származik, visszafolyató hűtő alatt való forralás közben 1 liter 7 : 3 metanol diklór-metán elegyben oldunk, az oldatot szűrjük és addig töményítjük, amíg a termék nagy része kikristályosodik. A keveréket körülbelül 15 percig keveijük, majd szűrjük, és a csapadékot addig mossuk etil-acetáttal, amig el nem színtelenedik, s utána szárítjuk. 48 g így kapott terméket a fentebb leírt módon 700 ml 50 : 50 arányú metanol-diklór-metán keverékből átkristályosítva színtelen, kristályos anyagot kapunk. Az így kapott kristályos anyagot 1,2 liter aceton és 60 ml metanol elegyéből átkristályosítjuk. így színtelen, kristályos formában kapjuk a [-]-(4S, 5aR)-2-metil-4-n-propil-5-etil-9,10-dimetoxi-4,5,5a,6-tetrahidrodibenz[cd, f]indol-(- )-0,0’di(4-metil-benzoil)-L-tartarátot; op.: 185-198 °C, [a]“ = -150° (c = 0,5 metanolban). Hozam: 21%. b) lépés: [ - ]-(4S, 5aR)-2-Metil-4-n-propil-5-etil-9,10- -dihidroxi-4,5,5a,6-tetrahidrobenz[cd, fj-indol előállítása Az 1. példa g) lépése szerint járunk el, azonban kiinduló anyagként a 2. példa a) lépésének cím szerinti termékét alkalmazzuk. így a 2. példa b) lépése cím szerinti termékének hidrobromidját kap5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
