191519. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzo [cd,f] indol származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 191 519 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képlett! dibenz[cd, flindol-származékok, savaddíciós sóik és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A 877 169 számú belga szabadalmi leírás olyan 4,5,5a,6-tetrahidrodibenz[cd, f]indol-származékokat ismertet, melyek az egyik vagy mindkét kondenzált benzolgyűrűn legalább egy oxigén-tartalmú szubsztituenst viselnek, és a központi dopaminreceptorra serkentő (stimuláns) hatást fejtenek ki. Valamennyi, e leírásban ismertetett, példaként felhozott vegyület az egyik kondenzált benzolgyűrűn, azaz 9- és 10-helyzetben kizárólag oxigén-tartalmú szubsztituenst tartalmaz, a másik kondenzált benzolgyűrűn pedig szubsztituenst nem visel. Meglepő módon azt találtuk, hogy a dibenzfcd, f]indol-váz 2-helyzetben alkil- és 9,10-helyzetben hidroxil csoporttal szubsztituált 4,5,5a,6-tetrahidro-származékainak egy olyan csoportja, amelyet a fentebb idézett szabadalmi leírás sem nem jellemez, sem nem említ, különösen figyelemre méltó farmakológiái, például sepcifikusan centrális dopaminerg hatással rendelkezik, és - például patkányok számára — jól tolerálható. Ennek alapján a találmány tárgya eljárás 9- és 10-helyzetben hidroxil csoporttal helyettesített 2- alkil-4,5,5a,6-tetrahidrodibenz[cd, f]indol-származékok és savaddíciós sóik előállítására. E vegyületeket a továbbiakban „találmány szerinti vegyületeknek” nevezzük. A találmány szerinti vegyületek kívánt esetben a dibenz[cd, f]indol-váz további helyzeteiben, előnyösen annak 5-ös helyzetében és célszerűen 4-es helyzetében is szubsztituálva lehetnek. Közelebbről a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű (4R*, 5aS*) konfigurációjú vegyületek - a képletben R, jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; R2 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport; és R3 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport-, valamint azok savaddíciós sóinak az előállítására. A (4R*, 5aS*) megjelölés az általános megállapodás értelmében azt jelenti, hogy az (I) általános képletű vegyület racemát vagy optikailag aktív olyan izomer lehet, amelyben a dibenz[cd, fjindolváz 4- és 5a-helyzetű hidrogénatomjai egymáshoz viszonyítva cisz-helyzetben vannak. Előnyösek a 4S, 5aR abszolút konfigurációjú optikai izomerek. Az (I) általános képletű vegyületekben : valamennyi alkilcsoport előnyösen egyenes szénláncú; R! előnyös jelentése metilcsoport; R2 előnyösen n-propilcsoport; R3 előnyös jelentése 2-3 szénatomos alkil-, különösen etilcsoport. A találmány szerinti vegyületek egyik csoportját alkotják azok a fentiekben meghatározott (I) képletű vegyületek, ahol R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; és R3 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport - racemátjuk vagy (4S, 5aR) konfigurációjú optikai izomerjük alakjában. A találmány szerinti vegyületeket és savaddíciós sóikat a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy egy 9- és 10-helyzetben hasítható étercsoportot tartalmazó megfelelő 2-alkil-4,5,5a,6-tetrahidrodibenzfcd, f]-indolból vagy annak valamilyen prekurzorából (előanyagából) az étercsoportok hasításával egy 2-alkil-9,10-dihidroxi-4,5,5a,6-tetrahidrodibenz[cd, fjindolt vagy annak valamilyen savaddíciós sóját képezzük; és az így kapott 9- és 10-helyzetben oxigéntartalmú csoporttal diszubsztituált 2-alkil-4,5,5a,6-tetrahidrodibenz[cd, f]indolt vagy annak valamilyen savaddíciós sóját elkülönítjük. Részletesebben a találmány szerinti (I) általános képletű (4R*, 5aS*) konfigurációjú vegyületeket és azok savaddíciós sóit úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű (4R*, 5aS*) konfigurációjú vegyületben - ahol R1( R2 és R3 jelentése a fentiekben meghatározott, és Z azonos vagy különböző, hasítható étercsoportot jelent - az étercsoportot hasítjuk, és az így kapott (I) általános képletű (4R*, 5aS*) konfigurációjú vegyületet önmagában vagy valamilyen savaddíciós sója alakjában elkülönítjük. Az étercsoportot általánosan ismert módon hasítjuk, például úgy, hogy az étertípusú vegyületet erős ásványi savval, így például vizes bróm-hidrogén-sawal vagy jód-hidrogén-sawal kezeljük. E reakciót célszerűen 100 °C-on vagy ennél magasabb hőmérsékleten, előnyösen 100 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, legelőnyösebben körülbelül 130 °C-on végezzük. A Z csoport alkilrésze előnyösen 1-4 szénatomos. A 9- és 10-helyzetben hasítható étercsoportokat tartalmazó 2-alkil-4,5,5a,6-tetrahidrodibenz[cd, fjindolokat és ezek savaddíciós sóit úgy állíthatjuk elő, hogy egy a 9- és 10 helyzetben hasítható étercsoportokat tartalmazó megfelelő 2-alkil-4-hidroxi-4,5,dihidrodibenz[cd, fjindolt vagy annak valamilyen prekurzorát redukáljuk, és az így kapott, 9- és 10-helyzetben hasítható étercsoportokat tartalmazó 2-alkil-4,5,5a,6-tetrahidrodibenz[cd, fjindolt vagy annak valamilyen savaddíciós sóját elkülönítjük. Közelebbről, a (II) általános képletű (4R*, 5aS*) konfigurációjú vegyületeket és savaddíciós sóikat úgy állíthatjuk elő, hogy egy (III) általános képletű vegyületet - ahol Rj, R2, R3 és Z jelentése a fentiekben meghatározott - vagy annak valamilyen prekurzorát redukáljuk, majd az így kapott (II) képletű (4R*, 5aS*) konfigurációjú vegyületet önmagában vagy valamilyen savaddíciós sója alakjában elkülönítjük. E redukciót a szokásos módon, célszerűen az enaminok vagy iminek savas redukciójára alkalmas savas körülmények között, például cink és vizes ásványi sav, előnyösen sósav segítségével, célszerűen egy higany(II)-só, például (Il)-klorid jelenlétében, célszerűen valamilyen oldószerben, például etanolban végezzük. E reakció előnyös hőmérséklete 50 °C-tól a reakcióelegy forráspontjáig terjedhet. A fentebb leírt módon kapott, találmány szerinti vegyületeket a reakcióelegyből ismert módon elkülöníthetők és tisztíthatok. A találmány szerinti vegyületek bázisformái - beleértve az (I) általános képletű vegyületeket továbbá az alábbiakban jellemzett és a példákban leírt vegyületeket - a szokásos módon savaddíciós sókká alakíthatók és vi5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
