191512. lajstromszámú szabadalom • Eljárás orron át beadható ergot-alkaloidot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 191 512 2 Görbe alatti terület (nanogramm/ml/óra) 22,29 ± 3,94 Cmai (nanogram/ml) 2,34 ±0,52 A testben meghatározott koffein mennyisége így tízszer - húszszor kevesebb volt, mint ami egy csésze kávé (körülbelül 50-100 mg koffeint tartalmaz) elfogyasztásakor kimutatható. A találmány szerinti készítmények hatásossága szokásos klinikai terápiás kísérletekben határozható meg. Az „A” összetételű készítménnyel például migrénben szenvedő páciensekkel végeztek vizsgálatot. A vizsgálatot az „A” készítménnyel és placebóval végezték 9 páciensen kettős vakpróba terv szerint. Minden egyes pácienst 1 hónapig kezeltek vagy az „A” készítménnyel vagy placebóval. Olyan spray-adagolókat használtunk, amelyek az „A” készítményből pontosan 0,5 mg dihidroergotamint vagy pontosan ennek megfelelő térfogatú placebo-oldatot adnak be. A migrénroham kezdetekor mindegyik kísérleti alanynak pontosan adagolt dózist adtunk be mindkét orrnyílásba. További dózist adtunk be minden 30 percben, ha a roham fennmaradt, de 24 órán belül legfeljebb 4 dózist. Az „A” készítménnyel kezelt 9 kísérleti alany közül 7 észlelt enyhítő hatást a migrénrohamra. Placebóval csak 1 páciens észlelt némi enyhítő hatást. A kísérletben kapott további adatok a következők : Kezelés „A” készítmény Placebo Összes migrénrohamok 41 26 száma Eredmények Roham megszűnése 22 0 Roham erősségének Q fi. csökkenése D Ö Nincs hatás 14 20 Ezek az eredmények az „A” összetételű készítménynek a migrénrohamra való statisztikusan jelentős enyhítő hatását mutatják. Globális értékelésben az „A” összetételű készítmény elviselhetősége 8 kísérleti alany esetében kiváló volt, és megfelelő volt 1 kísérleti alany esetében. Amint már előbb jeleztük, a találmány szerinti gyógyszerkészítmények stabilak. A stabilitás standard stress stabilitási vizsgálatokban mérhető, ahol a hatóanyag koncentrációja meghatározott. Az „A” összetételű készítménnyel és a „referencia oldattal kapott eredmények a következők: Hőmér- Referencia oldat „A” összetételű oldat sékiet 35 *C 44 *C 50 *C 35 *C 44 'C 50 "C Hetek koncentráció % koncentráció % 0 104 104 104 103 103 103 3 99 96 92 102 94 93 6 97,5 90,5 83,5 103 92 88 9 93 86 76 101 89 85 Amint a fenti eredményekből kitűnik, az „A” készítmény általában lényegesen stabilabb, mint a referencia oldat. További kísérletekben egy liofilizátum kiváló stabilitásúnak mutatkozott még 50 °C-on is. Egy másik stabilitási vizsgálatban egy 10 ml „A” összetételű oldattal vagy a referencia oldattal töltött palackhoz csatlakoztatott dugattyús orrspraykészüléket használtunk 0,13 ml orrspray előállítására a töltés után 11, 21, 31, 61 és 91 nappal. A spray előállítása után levegőt szivattyúztunk a palackba a kipermetezett oldat helyettesítésére, és ettől kezdve a levegő bomlást okozhatott. Az „A” összetételű készítmény esetében a dihidroergotamin koncentráció 91 nap múlva körülbelül 89%-a volt az eredeti értéknek. A referencia oldat esetében a 61. napon a dihidroergotamin koncentrációja 81%-a volt az eredeti értéknek, és a 91. napon 66%-a volt az eredeti értéknek. így az „A” összetételű oldat stabilitása lényegesen jobb, mint a referencia oldaté. Az itt használt értelemben minden százalék és súlyarány súlyrészekre vonatkozik, kivéve a folyadékokra vonatkozó százalékokat, amikor súly/folyadéktérfogatra vonatkoznak. A következő példa szemlélteti a találmányt: 1. példa: 1. Készítmény. összetevők 1 ml-re 10 literre Dihidroergotamin-metánszulfonát 0,004 g 40 g Koffein 0,010 g 100 g Glükóz 0,050 g 500 g Víz kiegészítve 1 ml-re 10 literre. 2. A készítmény elkészítése. 9 liter vizet telítünk szén-dioxiddal. A vízben feloldunk 100 g koffeint és utána 40 g dihidroergotamin-metánszulfonátot. Keverés közben 500 g glükózt oldunk az oldatban a szén-dioxiddal való telítés leállítása nélkül. Vízzel kiegészítjük 10 literre. Az elegyet szén-dioxid jelenlétében 0,22 mikron pórusméretű szűrőn átszűijük. 3. Ampullák töltése. Az ampullákat szén-dioxid gáz alatt maximum 1 ml oldattal megtöltjük, lezárjuk, és utána autoklávban 121 °C-on 5 percig sterilizáljuk. A pH 4,38 és 4,46 között van 22 °C-on. 4. Felhasználás. Az ampullákat feltörjük, és utána behelyezzük egy szokásos orrspray-porlasztóba. A porlasztó minden egyes dózisban körülbelül 0,13 ml oldatot permetez, amely 0,5 mg dihidroergotamint tartalmaz. Ezt a dózist alkalmazzuk orron át naponta 2-4-szer migrén megelőzésére vagy kezelésére. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
