191512. lajstromszámú szabadalom • Eljárás orron át beadható ergot-alkaloidot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 191 512 2 A találmány tárgya eljárás orron át beadható új gyógyszerkészítmények előállítására. Egyes gyógyászatilag hatásos szerek, például hörgőgörcsoldók és hormonok szisztemikus abszorpció elérése céljából orron át való beadásának gyakorlata már hosszú ideje ismert. [Lásd „Pharmazeutische Technologie” 722-729. oldal; H. Sucker, P. Fuchs és P. Speiser kiadása, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1978], Gyógyászatilag hatásos anyagok orron át való szisztemikus beadása jelentős előnyöket jelenthet más beadási formákkal szemben. Például az orrnyálkahártya membránján való átjutás után a hatóanyag közvetlenül a véráramba kerül, így biztosítva a hatóanyag közvetlen hozzáférhetőségét a vérben és a gyógyhatás gyors bekövetkezését. Olyan orron át való aerosol beadó készülékek, amelyek alkalmasak a hatóanyag pontos dózisának orron át való beadásra alkalmas cseppnagyságú vagy részecskeméretű folyadék vagy por spray formájában való biztosítására, ismertek, és könnyen használhatók. A gyógyszerészetileg hatásos szerek orron át való szisztemikus beadási módja azonban még nem általános. Az 1 592 563 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás közli, hogy bizonyos ergot ciklikus peptid alkaloidok kiválóan beadhatók orron át, Dihidroergotamin orron át való beadásra szolgáló gyógyszerkészítményeiről, különösen a folyadék és por formában levőkről közük, hogy olyanok, amelyek alkalmas spray készítésére használhatók. Az előbb említett szabadalmi leírásban közölt orron át való beadásra szolgáló gyógyszerkészítmény milliliterenként 4 mg dihidroergotamin-metánszulfonátot, 50 mg etanolt és 150 mg glicerint tartalmazó vizes oldat, és erre a készítményre hivatkozunk a továbbiakban, mint „referencia” oldatra. Orron át való beadásra készített gyógyszerkészítmények gyakran nem kielégítőnek tűnnek széles körű klinikai gyakorlatban. Például hosszú idő alatt instabilak lehetnek, nem jól tűrhetők vagy a páciensek nem jól fogadják őket. A rossz tűrhetőségre egy fontos faktor lehet az, hogy a készítmény egyik alkotórésze, esetleg a hatóanyag, elnyomja a csillószőr funkciót. A légmozgató csillószőrök mikroszkopikus hajszerű szerkezetűek, körülbelül 7 mikron hosszúak és 1-3 mikron átmérőjűek. Ezek a csillószőrök az orrban és a légcsőben lévő nyálkahártya felületi rétegén helyezkednek el. A csillószőrök hullámzó mozgásokat végeznek percenkénti körülbelül 300-900 csapásszámmal 37 °C-on, ami a nyálkát a porrészecskékkel és más idegen anyaggal együtt az orr hátsó részénél lévő átjárók (choanae) felé mozgatja, amelyek összeköttetésben vannak a garattal, vagy előrefelé az orrlyukak nyílásai felé. A részecskék és az anyag így vagy lenyelődik vagy kitüsszentődik. A nyálkaréteg egyes állatokban körülbelül 2-10 mm/perc sebességgel mozoghat. J. B. Andersen és mtsai az American Review of Respiratory Disease 106, 438 (1977)-ben közölt vizsgálataikban emberek egy csoportjánál 4,8 mm/perc átlagos nyálka folyási sebességet találtak. Az egyedi folyássebességek 0-tól 23,6 mm/perc értékig változtak. Könnyen belátható, hogy bármely olyan anyag, amely gátolja a csillószőr mozgást, ellentétesen hat a test fő védekezési mechanizmusainak egyikével. Annak a mértéke, hogy egy orron át beadott hatóanyag mennyire gátolja a csillószőr mozgást, standard kísérletekben, például in vitro állatok csillós légcsövének felhasználásával vizsgálható. Egy reprodukálható és érzékeny vizsgálat a következő: Egy tengerimalac vagy nyúl légcsövét vagy orrsövényét közvetlenül leölés után eltávolítjuk. A szervet 23 °C-on fiziológiás egyensúlyi szérumba (Dulbecco) merítjük. Egy csöves fragmenst, például 3 légcső gyűrűt eltávolítunk, és lekaparjuk róla a csillószőrös hámot. Egy bizonyos ponton mikrofotó-oszcillográfiás technikával L. Chevance és munkatársainak [Acta Otolaryng 70, 16-28 (1970)] alapelvei szerint megmérjük a csillószőrök csapási frekvenciáját, ahol a csillószőröket 500-szoros nagyításban figyeljük meg. A csapási frekvenciában beálló változás jelzi a csillószőr mozgásában beállt változást. Egyes gyógyászatilag hatásos anyagok, például ergot-alkaloidok, különösen a dihidroergotamin, gátolják a csillószőrök mozgását. így a „referencia” oldat (körülbelül 0,1-0,3 ml) vagy 4 mg/ml dihidroergotamin-metánszulfonátot tartalmazó vizes oldat alkalmazása a csillószőrökre az alkalmazás után 2 percen belül a csillószőr csapások irreverzíbilis gátlását eredményezi. Továbbá azt találtuk, hogy olyan nem-toxikus szerek, amelyek fokozzák a csillószőr mozgást - főleg xantinok -, például amelyek az előbbi vizsgálatban fokozzák a csillószőrök csapási frekvenciáját, felhasználhatók gyógyszerkészítményben más összetevőknek a csillószőr mozgást gátló hatásainak legalább részbeni ellensúlyozására, és klinikailag jól elviselhető, orron át való beadásra szolgáló gyógyszerkészítmények előállítását teszik lehetővé. A találmány - fentieknek megfelelően - orron át való beadásra szolgáló olyan gyógyszerkészítmény előállítására vonatkozik, amely gyógyászatilag hatásos szerként I általános képletű ergot-alkaloidot tartalmaz - a képletben Rt hidrogén- vagy halogénatom, R2 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és (i) R3 izopropil-, szek-butil- vagy izobutilcsoport, R4 metil-, etil- vagy izopropilcsoport, Rs hidrogénatom és Re hidrogénatom vagy metoxicsoport, vagy Rs és R6 együtt további vegyértékkötés, vagy (ii) R3 benzilcsoport, R4 metilcsoport, R5 hidrogénatom és Re hidrogénatom vagy metoxicsoport gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só alakjában - amely mellékhatásként a csillószőr mozgás gátlását okozhatja -, II általános képletű, nemtoxikus xantin-származékkal (R7, R„ és R9 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—10 szénatomos alkilcsoport) -, amely képes a csillószőr mozgás fokozására - összekeverve 0,1 : 1-10 : 1 tömegarányban. A találmány szerinti előnyös készítmény dihidroergotamin gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját - elsősorban metánszulfonátját - és nem-toxikus xantin-származékot tartalmaz. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
