191496. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-guanidino-4-tiazolil-tiazol-származékok előállítására
1 191 496 2 anyagot szűrjük és hagyjuk megszáradni. Az etanol/víz elegyből átkristályosítjuk és 1,0 g (68%) 2-guanidino-4-[2-(N-acetiI-amino)-4-tiazolil]tiazolt kapunk szilárd fehér anyagként, op. : 288° ; NMR (DMSO-d6) (delta): 7,40 (s, 1H); 7,0-6,9 (b, 5 5H); 3,2 (b, 1H); 2,22 (s, 3H); Elemanalízis C9H10N6OS2 összegképletre : Számított: C 38,28; H 3,57; N 29,77; Talált: C 38,13; H 4,07; N 29,41. 8. példa A találmány szerinti eljárással előállított új, (I) általános képletű vegyületek gyomorsav-kiválasz- 15 tást gátló hatását egy éjjelen át éheztetett, Heidenhain bulldogokban határoztuk meg. Pentegastrint (Pentavlon-Ayerst) használtunk a savtermelés fokozására oly módon, hogy előzetesen meghatározott koncentrációjú infúziót vezettünk be folyama- 20 tosan egy felületi láb-vénába a megközelítően maximális gyomorsav-kiválasztás elérésére. A pentagastrin-infúzió megkezdésétől számítva 30 percenként levettük a gyomomedv-tartalmat és annak mennyiségét 0,1 ml pontossággal mértük. Egy ki- 25 sérlet folyamán mindegyik kutyából 10 mintát vettünk. A savkoncentrációt úgy határoztuk meg, hogy 1,0 ml gyomomedvet pH 7,4-re titráltunk 0,1 n nátrium-hidroxiddal, automatikus büretta és üvegelektród pH-mérő (Radiometer) felhasználá- 30 sával. A gyógyszert vagy a vivőanyagot intravénásán adagoltuk, 90 perccel a pentagastrin infúzió megkezdését követően, 1 mg/kg dózisban. A gyomorsav-kiválasztást gátló hatást úgy számítottuk ki, 35 hogy összehasonlítottuk a gyógyszer beadagolása után észlelt legalacsonyabb savkiválasztást a közvetlenül a gyógyszer beadagolása előtt mért átlagos savkiválasztással. A kapott eredmények arra mutattak, hogy a 4., 40 5., 6., 7. példa szerinti eljárással előállított vegyületek 1 mg/kg dózisban legalább 15%-kal gátolták a gyomorsav-kiválasztást. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű új vegyületek hisztamin-H2-antagonista hatását a következő eljárással határoztuk 50 meg. Tengerimalacokat gyorsan, a fejre mért csapással elpusztítottunk, a szívet eltávolítottuk és szabaddá tettük a jobb pitvart. A pitvarokat nem izotoniás. ellenőrzött hőmérsékletű (32 ± 2°) szövetfürdőbe helyeztük (10 ml; oxigénnel dúsított - 95% 02; 5% C02 - Krebs-Henseleit puffert - pH 7,4 - tartalmaz) és kb. 1 órán át stabilizálódni hagytuk, amely idő alatt a szövetfürdőt többször átöblítettük. Az egyes pitvar-összehúzódásokat egy kardio-tachométerrel és egy Grass poligráf regisztrálóval összekötött erő-átviteli szerkezettel követtük. Miután a hisztamin-adagra bekövetkező válaszgörbét felvettük, az egyes pitvarokat tartalmazó fürdőket friss pufferrel többször átöblítettük és a pitvarokat az alap-viszonyok mellett újra egyensúlyba helyeztük. Az eredeti viszonyokhoz való visszatérés után kiválasztott vég-koncentrációban a vizsgálandó vegyületeket adagoltuk és az antagonista jelenlétében újra meghatároztuk a hisztaminadag hatására a válaszgörbét. Az eredményeket dózis-arány alakjában fejeztük ki (az arány a maximális stimulálás felének antagonista nélkül vagy annak jelenlétében való eléréséhez szükséges hisztaminkoncentrációk aránya) és meghatároztuk a H2- receptor-antagonista látszólagos disszociációs állandóját (pA2). A ' .apott eredmények arra mutatnak, hogy 1 4., *■ 5. és 7. példa szerinti eljárással előállított .e«.ck pA2 értékei 5,7-nél nagyobbak. Szabadalmi igénypont Eljárás (I) általános képletű 2-guanidino-4-tiazolil-tiazol-származékok és gyógyászatban alkalmazható savaddíciós sóik előállítására - e képletben R jelentése hidrogénatom, aminocsoport, —NHRj vagy —NHCOR, általános képletű csoport, ahol R, jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol R' jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és R" jelentése halogénatom, vagy sóját valamely RC(S)NH2 általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol R jelentése a fentiekben megadott; és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatban alkalmazható savval savaddiciós sóvá alakítunk, illetve egy kapott sóból a bázist felszabadítjuk. 1 oldal rajz Kiadja az Országos Találmányi Hivatal A kiadásért felel : Himer Zoltán osztályvezető Szedte a Nyomdaipari Fényszedő Üzem (878347/09) 89-0010 — Dabasi Nyomda, Budapest — Dabas Felelős vezető: Bálint Csaba igazgató 5
