191478. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefém-karbonsav száramzékok előállítására
31 191 478 32 646 mg 2,6-lutidin, 96,8 mg metanol és 7 ml diklórmetán elegyét adjuk 528 mg o - fenilén - foszfor - kloridát és 3 ml diklór-mctán jégben hűtött oldatához keverés közben, és 5 percen ál tovább keverjük, hogy a metil - (o - fenilén) - foszfát képződése teljessé váljék. Ehhez az oldathoz 376 mg izonikotinsavamidot teszünk, és az elegyet 10 percig keverjük, majd 923 mg 7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - ftálimido - valeramido) - 3- hidroxi - metil - 3 - cefem - 4 - karbonsav 2,6 - lutidinsót adunk hozzá, és az elegyet jéghűtés közben 2 órán át, majd szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. Ezután a reakcióelcgyet éjszakán át -20°C cs ~ 10 °C közötti hőmérsékleten állni hagyjuk. Ekkor az elegyhez 15 ml vizet adunk, és a pH értékét 1 n nátronlúggal 7,0-ra állítjuk. A vizes fázist diklórmctánnal mossuk, a pH-t 6,0-ra állítjuk, és vákuumban bcpároljuk. A bepáriási maradékot Ambcrlitc XAD-2-vel készített oszlopon kromatografáljuk, az eluáláshoz víz, majd víz és metanol elegyét használ- ' juk. Az aktív frakciókat összegyűjtjük, bepároljuk és iiofilizáljuk. így 560 mg (63,1 %) 7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - ftálimido - valeramido) - 3 - (4 - karbamoil - piridinio) - metil - 4 - karboxilát nátriumsót kapunk. IR spektrum (KBr) cm'1: 3350, 1773, 1708, 1613, 1463. NMR spektrum (D20) 5: 1,30 2,60 (6H, m, - CH2CH2CH2 - ), 2,90 és 3,55 (2H, Abq, J = 18 Hz, 2 - CH2), 5,10 (1H, d, J = 5 Hz, Cç-H), 5,34 és 5,68 (2H, ABq, J ~ 14 Hz, 3-CH2), 5,60 (1H, d,J = 5 Hz, C7— H), 7,79 [4H, s, (18) képletü szerkezeti egység], 8,41 és 9,14 (4H, dd, 4 - karbonil - piridinium szerkezeti egység). 37. példa 38. példa 0,469 g o - fenilén - foszfor - kloridát és 5 ml diklór-metán - 50 °C és - 40 °C közötti hőmérsékletre hütött oldatához keverés közben hozzáadjuk 0,455 g tri(n - butil) - amin, 78,8 mg metanol és diklórmetán oldatát, s utána az elegyet 20 percig szobahő-. mérsékleten keverjük, hogy a metil - (o - fenilén) - foszfát képződése teljessé váljék. Egy másik készülékben 0,339 g tri(n - butil) - amint adunk 1,066 g 7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - ftálimido - valeramido) - 3 - hidroxi - metil - 3 - cefem - 4 - karbonsav bisz[tri(n - butil) - amin] - só, 0,322 g 4,6 - dimetil - 2 - merkapto - pirimidin hídroklorid és 5 ml diklór-metán szuszpenziójához. Az így képződött oldatot - 30 °C és - 35 °C közötti hőmérsékletre hütjük, és keverés közben hozzáadjuk a fentiek szerint készült metil - (o - fenilén) - foszfát oldatot, majd a reakciót 1 órán át 0- 5 °C hőmérsékleten teljessé tesszük. Ekkor hozzáadunk 15 ml vizet és ismét állni hagyjuk, hogy a. rétegek elkülönüljenek. A szerves fázishoz 15 ml vizet \ adunk, és a pH értékét 6,0-ra állítjuk. A fázisok elkü-j lönítése után a szerves fázishoz 20 ml vizet adunk, és j az elegy pH értékét 1 n nátronlúggal 9,0-ra állítjuk. ! A vizes fázist elválasztjuk, és két ízben mossuk, egyen- ! ként 5 ml diklór-metánnal. A vizes fázishoz 45 mil: 11 arányú THE-ból és diklór-metánból készült elegyet: adunk, és a keverék pH értékét 2 n sósavval 2,0-ra állítjuk. A fázisok elkülönülése után a szerves fázist telített, vizes konyhasóoldaüal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton megszáritjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékhoz étert adunk. Az így képződő, porszerű csapadékot kiszűrjük, és megszárítjuk. így 0,630 g (82,5 %) 7ß - (D - 5 - karboxi - 5- ftálimido - valeramido) - 3 - (4,6 - dimetil - pirimidin- 2 - il) - tio - metil - 3 - cefem - 4 - karbonsavhoz jutunk. ÍR spektrum (KBr) cm-1: 3290, 2930, 2560,1773, 1710, 1580, 1530. NMR spektrum (DMSO-dö) 5: 1,30~2,40 (6H, m, -CH2CH2CH2-), 2,35 (6H, s, CH3 x 2), 3,55 (2H, 2— CH2), 3,93 és 4,36 (2H, ABq,.!= 14 Hz, 2-CH2), 4,78 —( I H, l, J = 7 Hz, > CH), 4,99 ( I H, d, J = 5 Hz, Ce—H), 5,56 (1H, dt J = 5 és 8 Hz, G,-H), 6,93 [IH, s, (27) képletü szerkezeti egység], 7,87 [4H, s, (18) képletü szerkezeti egység], 8,22 (1H, d, J-8 Hz, -CONH-). 39. példa 1. módszer: 0,195 g 1 - metil - 5 - merkapto - 1H - tetrazol és .5 ml diklór-metán oldatát — 10°C-ra hűtjük, és hozzáadjuk 0,268 go- fcnilcn - foszfor - kloridát 5 ml diklór-mctános oldatát, majd - 20 °C cs - 25 °C közötti hőmérsékletre hűljük, és hozzácsepegtetjük 1,170 g 7ß - (5 - difeniî - metil - oxi - karbonil - 5 - ftálimido - valeramido) - 3 - hidroxi - metil - 3 - cefem- 4 - karbonsav dífenil - metil - észter és 8 ml diklórmetán elegyét. Az elegyet a hőmérséklet megtartása mellett 20 percen át keverjük, majd 10 ml vizet adunk hozzá, és utána állni hagyjuk szobahőmérsékleten, amíg a fázisok elkülönülnek. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és utána a bepáriási maradékot 80 ml éterbe öntjük. A kivált, porszerű csapadékot kiszűrjük, és szilikagcllel töltött oszlopon kromatografáljuk (a töltet súlya 30 g, az oszlop magassága 36 cm), az eluálást etil-acetát és n-hexán 4 : 1 arányú elegyével végezzük. Az egyes frakciókat VRK segítségével ellenőrizzük (a kifejlesztésre az előbb említett eluálószert alkalmazzuk), és a körülbelül 0,71 Rf értékű frakciókat, melyek a kívánt terméket tartalmazzák, összegyűjtjük és bcpároljuk. A bepáriási maradékhoz étert adva 7ß - (5 - dífenil - metil - oxi - karbonil - 5 - ftálimido - valeramido) - 3 - (1 - metil - 1H - tetrazol - 5 - il) - tio - metil - 3 - cefem - 4 - karbonsav difenil - metil - észtert kapunk. ÍR spektrum (KBr) cm“1: 3350, 3030, 2930, 1780, 17 í 7. NMR spektrum (DMSO-de) 5: I,30~2,40 (6H, m, -CH2CH2CH2-), 3,68 (2H, széles, s, 2-CH2), 3,88 (3H, s, >N-CH3), 4,24 (2H, széles, s, 3-CH2), 4,90~5,20 (2H, m, C6-H és >CH-), 5,73 (1H, q, J = 5 és 8 Hz), 6,83 és 6,90 (2H, s, - COOCH < x 2), 7,10 7,60 [20H, m, (C0H5)2C< x 2], 7,91 [4H, s, (18) képletü szerkezeti egység), 8,87 (IH, d, J = 8 Hz, -CONH-). 2. módszer: 0,182 g 1 - metil - 5 - merkapto - 1H - tetrazol, 0,485 g tri(n - butil) - amin cs 5 ml diklór-metán oldatát -10 °C-ra hütjük, hozzáadjuk 0,250 g o - fenilén - foszfor - kloridát és 5 ml diklórmetán oldatát, majd 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6C 65 17
