191478. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefém-karbonsav száramzékok előállítására
27 28 477 mg o - fenilén - foszfor - kloridát és 5 ml diklór-metán oldatát — 20 °C és — 10 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 463 mg tri(n - buti!)- amint és 235 mg fenolt, és 5 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. így fenil - (e - fenilén) - foszfátot tartalmazó oldat képződik. Közben keverés és jéghűtés közben 278 mg tri(n - butil) - amint adunk 874 mg 7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - flálimido - valeramido) - 3 - hidroxi - metil - 3 - cefem - 4 - karbonsav bisz[tri(n - buti!) - amin] - só és 312 mg 2 - karboxi - metil - tio - 5 - merkapto - 1,3,4 - tiadiazol 5 ml diklór-metánnal készüli oldatához. A kapott keveréket - 10 °C és - 5 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, és a fentebb leírt módon készült fenil - (o - fenilén) - foszfát oldatot hozzáadjuk, majd az egész elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A további kezelést és feldolgozást a 27. példában leirt módon végezve 501 mg (72,2 %) 7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - ftálimido - valeramido) - 3 - [(2 - karboxi - metil - tio - 1,3,4 - tiadiazol - 5 - il) - tio - metil] - 3 - cefem - 4- karbonsavat kapunk. ÍR spektrum (KBr) cm-1: 3300, 1775, 1713. NMR spektrum (DMSO-d6) ö: !,30~2,40 (6H, m, -CH2CH2CH2-), 3,59 (2H, széles, 2-CH2), 4,13 (2H, s, -SCH2COO-), 4,33 (2H, ABq, J=13 Hz, 3-CH2), 4,72 (1H, t, J = 6 Hz, >CH), 5,04 (1H, d, J = 5 Hz, Ce — H), 5,40~5,80 (!H, széles, C7-H), 7,90 [4H, s, (18) képletű szerkezeti egység], 8,78 (1H, d, J = 8 Hz, -CONH-). 29. példa 30. példa 874 mg 7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - ftálimido - valermido) - 3 - hidroxi - metil - 3 - cefem - 4 - karbonsav bisz[tri(n - butil) - amin] - só, 312 mg 1 - karboxi - metil - 5 - merkapto - 1H - tetrazol és 10 ml diklór-metán oldatához jéghűtés közben 278 mg tri(n- butil) - amint adunk, majd az elegyet 10 percig keverjük, után - 25 °C és - 20 °C közötti hőmérsékleten 372 mg metil - (o - fenilén) - foszfátot adunk hozzá, és az így kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 2 órán át keverjük. A további kezelést és feldolgozást a 27. példában leírt módon végezve 476 mg (73,7 %) 7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - ftálimido - valeramido) - 3 - [(1 - karboxi - metil - 1H - tetrazol - 5 - il)- tio - metil] - 3 - cefem - 4 - karbonsavat kapunk. ÍR spektrum (KBr) cm-1: 3300, 1773, 1713. NMR spektrum (DMSO-d6) 5: 1,40~2,40 (6H, m, -CH2CH2CH2-), 3,62 (2H, széles, 2-CH2), 4,33 (2H, ABq, J = 14 Hz, 3 - CH2), 4,71 (1H, t, J = 6 Hz, >CH-), 4,99 (1H d, J = 5 Hz, Ce-H), 5,28 (2H, s, >NCH2CO~), 5,62 (1H, q, J = 5 és 8 Hz, C7-H), 7,89 [4H, s, (18) képletű szerkezeti egység], 8,77 (1H, d, J = 8 Hz, +CONH-). 31. példa 2 - Merkapto - benztiazol helyett 354 mg 2 - etoxi - karbonil - metil - tio - 5 - merkapto -1,3,4 - tiadiazolt használva, a 27. példában leírt módon eljárva 600 mg (83,2 %)7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - ftálimido - valeramido) - 3 - í(2 - etoxi - karbonil - metil - tio - 1,3,4 - tiadiazol - 5 - il) - tio - metil] - 3 - cefem - 4 - karbonsavat kapunk. ÍR spektrum (KBr) cm'1: 3320, 1775, 1715. NMR spektrum (DMSO-d6) 8: 1,00~2,40 (9H, m, -CH2 és -CH2CH2CH2-), 2,9~4,5 (8H, m, 2-CH2, 3-CH2, -S-CH2CO-, C02CH2), 4,75 ÍIH, t, J = 6 Hz, > CH - ), 5,06 (IH, d, J = 5 Hz, C, - H), 5,40 ~ 5,90 (IH, széles, C7 - H), 7,90 [4H, s, (18) képletű szerkezeti egység], 8,60~9,10 (1H, széles, -CONH-). 32. példa 874 mg 7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - benzamido - valeramido) - 3 - hidroxi - metil - 3 - cefem - 4 - karbonsav bisz[tri - (n - butil) - amino] - só és 10 ml diklór-metán elegyét -50°C.és -40 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk előbb 198 mg piridint, majd 372 mg metil - (o - fenilén) - foszfát és 3 ml diklór-metán elegyet. Ezután az elegyet — 10 °C és 0 “C közötti hőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ekkor hozzáadunk 15 ml vizet a pH értékét 7,0-ra állítjuk, és a keveréket a rétegek elkülönülése végett állni hagyjuk. A vizes fázist kétszer mossuk, egyenként 5 ml diklór-metánnal, a pH értékét 6,0-ra állítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot Amberlite XAD-2-vel töltött oszlopon kromatografáljuk (a XAD-2 finomsága 100-200 mesh, mennyisége 100 ml, az oszlop magassága 32 cm), az eluálást vízzel, majd víz és metanol 10:2 arányú elegyével végezzük. Az egyes frakciókat VRK segítségével ellenőrizzük (ehhez kifejlesztőszerként acetonitril, víz és 99 %-os hangyasav 15 : 5 : 0,25 arányú elegyét használjuk). A kívánt terméket (ennek Rrértéke körülbelül 0,24) tartalmú frakciókat összegyűjtve, és bepárolva 410 mg (73,1 %) N - [7p - (D - 5 - benzamido - adipinamido)- 3 - cefem - 3 - il - metil] - piridinium - 4 - karbonsav- mononáiriumsót nyerünk. IR spektrum (KBr) cm'!: 3360, 3250, 1765, 1645, 1630, 1605. NMR spektrum (D2G) 5: 1,50~2,60 (6H, m, - (CH2)3 - ), 3,14 (2H, ABq, J = 19 Hz, 2 - CH2), 4,36 (1H, m, > CH - ), 5,05 (1H, d, J = 5 Hz, C6 - H), 5,32 (2H, ABq, J * 15 Hz, 3 - CH2), 5,60 ( 1 H, d, J = 5 Hz, C7— H), 7,0~9,0 [10H, m, (26) és (22) képletű szerkezeti egységek]. 33. példa 286 mg o - fenilén - foszfor - kloridát és 3 mi diklór-metán oldatához 174 mg 1 - metil - 5 - merkapto - IH - tetrazolt adunk, az elegyet — 20°C és -!0°C közötti hőmérsékletre hűljük, hozzáadunk 152 mg trietil-amin és 1 ml diklór-metán elegyet, keverés közben, majd szobahőmérsékleten állni hagyjuk, és utána ezt az elegyet 710 mg 7ß - [D - 5 - karboxi - 5 - (benzil - oxi - karbonil - amino) - valeramido] - 3 - hidroxi - metil - 3 - cefem - 4 - karbonsav bisz(trictil - amin) - só és 7 ml diklór-metán elegyehez öntjük, melyet keverés közben - 30 °C és - 20 °C közötti hőmérsékleten hűtünk. Az elegyet 6 percig ezen a 91478 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
