191467. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 21-halogén- 17 alfa-alkanoil-oxiszteroid-származékok előállítására
1 191 467 2 A találmány tárgya eljárás új 21 -halogén-17a-alkanoiloxi-szteroidszárma7.ékok előállítására, amelyek (I) általános képletében a szaggatott vonal adott esetben jelenlevő kettős kötést jelent, A jelentése 1-4 szénatomos alkanoiloxicsoport és Y jelentése jód-metilcsoport vagy brómmetilcsoport. Az (I) általános képletű új vegyületek köztitermékként alkalmazhatók kortikoszteroid hormonok, pl, hidrokortizon, prednizolon, stb. előállításánál. A közelmúltban ismertté vált egy eljárás, amely lehetővé teszi androszt-4-én-3,17-dion- és androszta-1,4-dién-3,1 7-dion-származékok kis költséggel és nagy mennyiségben való előállítását úgy, hogy valamely szterint, pl. koleszterint, szitoszterint, stb. a Mycobacterium nemzetséghez tartozó mikroorganizmussal reagáttatnak. Az így kapott vcgyület különböző szteroid-alapú gyógyszerek hatóanyagának előállításánál használható, köztitermékként alkalmazzák pl. ösztron, tesztoszteron, spironolakton előállítására. A szteroid-alapú gyógyszerek nagyobb részénél hatóanyagként alkalmazott kortikoszteroidok előállításánál viszont még mindig soklépéses a szintézis; olyan pregnánszármazék-köztitermékeket alkalmaznak, amelyek csak jóval kedvezőtlenebb feltételek között állíthatók elő pl. a sztigmaszterinből vagy a dioszgeninből; vagy a hatóanyagot soklépéses eljárásban valamely epesavból szintetizálják. Kerestük annak lehetőségét, hogy a kortikoszteroidokat is a fent említett olcsó kiindulási anyagok alkalmazásával, gazdaságosabban állítsuk elő és azt találtuk, hogy az említett, 17-helyzetű oxocsoporttal rendelkező androsztánszármazékokból olyan új köztitermékek nyerhetők, amelyek kedvező feltételek között alkalmazhatók a kortikoszteroidok szintézisében. Részben bejelentésünk elsőbbsége előtt, részben utána javasolták már a kortikoid oldaliam; 17-oxocsoportbó! való leszármaztatását [pl. J. C. S. Chcni. Comm., 1981, 774; Tetrahedron Lett., 1971, 22. sz. 2005]. Ezekben az eljárásokban azonban a 3-oxocsoportot védeni kell és így nem alkalmazhatók pl. androszta-1,4-dién-3,17-dión konvertálására, mert a 3-oxocsport szelektív megvédése itt problematikus. A találmány olyan kortikoszteroid-szintézist tesz lehetővé, amelyben nem szükséges megvédeni a kiindulási anyag 3-oxocsoportját, így egyebek között az androszta-1,4-dién-3,17-dion-származék is alkalmazható a találmány szerinti eljárásban. A találmány jelentőségét növeli, hogy a szintetizálandó végtermékekéi gyógyászatilag hatásos kortikoszteroidok egy része is A14-szerkezetű. A találmány alkalmazása folytán a A4-szerkezetű kortikoszteroidok szintézisében előnyösen a találmány szerint előállítható A4-szerkezetű új köztitermékeket alkalmazhatjuk, a A14-szerkezetű kortikoszteroidok, pl. a prednizolon szintézisében pedig a találmány szerint előállítható A14-szerkezetű köztitermékeket; így az olcsón beszerezhető vagy előállítható androsztán-származékból, mint kiindulási anyagokból minimális számú lépésben és jó kitermeléssel kaphatjuk a fontos gyógyászati hatóanyagokat. A továbbiakban tárgyalandó Folyamatábra pedig azt szemlélteti, hogy felismerésünk alapján a 3,17-dion-androsztánszármazékok ezen túlmenő változatosságban is alkalmazhatók a kortikoszteroidok szintézisében. A 17-oxo-androsztánszármazékok úgy alkalmazhatók kedvező feltételek között a kortikoszteroidok szintézisében, hogy azokat előbb egy megfelelő 21-dihalogén-17a-alkanoiloxi-szteroídszármazékká konvertáljuk, majd a jelen találmány szerinti eljárásban a megfelelő monohalogén-alkanoiloxi-szteroidszármazékká. A megfelelő dihalogén-alkanoiloxi-szteroidszármazékok előállítását részletesebben a 1743/85 ügyiratszámú magyar szabadalmi bejelentésben (189 460 Ijsz.) ismertetjük, az ennek során kapott dihalogén-alkanoiloxi-szteroidszármazékokat alkalmazzuk a jelen találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagokként. A kortikoszteroidok előállításánál tehát egyfelől a 1743/85 ügyiratszámú magyar szabadalmi bejelentés tárgyát képező, másfelől a jelen találmány szerinti eljárás egy olyan szintézis egymást követő lépéseiben alkalmazható, amely szintézis végeredményeként a bevezetőben említett 17-oxo-androsztánszármazékok többlépéses konverziójával kapjuk a kívánt kortikoszteroid-végterméket. A dihalogén-alkanoiloxi-szteroidszármazékokból kiinduló lépéssorozatokat a Folyamatábra szemlélteti, amelyből kitűnik, hogy 17-oxo-csoporttal rendelkező androsztánszármazékokból változatosan szintetizálhatok a kortikoszteroid-végtermékek. Jobb áttekinthetőség kedvéért a dihalogén-alkanoíloxi-szteroidszármazékokat, amelyek nem a jelen találmány szerinti, hanem az ezt megelőző lépés termékei (la), illetve (le) általános képletű vegyietekként jelöljük, míg a jelen találmány szerint ezek konvertálásával Kapott (I) általános képletű céltermékeket az (I) általános képlet körébe tartozó (Ib), illetve (Id) általános képletű vegyöletekként jelöljük. Ennek megfelelően a találmány tárgya eljárás új, (I) általános képletű 21-monohalogén-17a-alkanoil-oxi-szteroídszármazékok előállítására — a szaggatott vonal, A és Y jelentése a már megadott —, amelyek közé tartozik egyebek között a 21-jód-17a-hidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-dion-17-acetát, a 21-bróm-17a-hidroxi-pregn-4-én-3,20-dion-l 7-acetát, stb., amelyek köztitermékként kedvező feltételek között alkalmazhatók kortikoszteroidok, pl, hidrokortizon vagy prednizolon előállításához. A találmány szerinti eljárás különbözőképpen foganatosítható aszerint, hogy az előállítani kívánt céltermék képletében Y jelentése jódatom vagy brómatom. aj eljárás Ezzel az eljárással állíthatjuk elő az (I) általános képlet körébe tartozó (Ib) általános képletű monojód-alkanoiloxi-sztcroidszármazékokat, amelyek közé tartozik pl. a 2 !-jód-17a-hidroxi-pregn-4-én-3,20-dion-l7-acetát, 21 -jód-1 7a-hidroxi-pregn -4-én-3,20-dion-17-propionát, 21 -jód-17a-hidroxi-pregna-l, 4-dién-3,20-dion-l 7-acetát, stb. Az (Ib) általános képletű monojód-alkanoiloxi-szteroidszármazékok előállításához elegendő a megfelelő (la) álta ános képletű dijód-alkanoiloxi-szteroidszármazékot egy hidrogénatomot tartalmazó szerves oldószerrel kontaktálni. Már említettük, hogy az (la) általános képletű kiindulási anyagok ugyancsak új vegyületek, amelyek előállítását részletesen a 1743/85 ügyiratszámú magyar szabadalmi bejelentésben ismertetjük, ilyen egyebek között a 21,21-dÍjód-17a-hidroxi-pregn-4-én-3, 20-dion-l 7-acetát, 21. 21 -díjód-17a-hidroxi-pregn4-én-3, 20-dion-l 7-propionát; 21, 2l-dijód-17a-hidroxi-pregna-l, 4-dién-3, 20- -dion-l 7-acetát, stb. Az eljárásban alkalmazható hidrogéntartalmú szerves 5 1C 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
