191459. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(aril-tio-alkil)-N'-(amino-alkil)-karbamid származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 191 459 4 I mas szerves oldószerben, proton szivacs, vagyis 1,8- bisz(dimetil-amino)-naftalin jelenlétében foszgénnel (vagy tiofoszgénnel) reagáltatjuk, majd a reakcióelegyet híg kénsavval extraháljuk (mossuk), a szerves fázist megszárítjuk és bepároljuk. Az olajszerű rnara-. dákot [(III) általános képle tű közbenső termék] kívánt esetben elkülöníthetjük. Az olajszerű anyagot oldószerben, így tetrahidrofuránban feloldjuk és egy (lia) általános képlctű aminnal reagáltatjuk. Ezután a reakcióelegyből az oldószereket lepároljuk (szárazra) és a maradékot megosztjuk víz és egy oldószer, így kloroform között. Az oldószer lepárlása után olajszerű anyagot kapunk, amely kikristályosodhat vagy nem kristályosodhat ki. A gyógyászatilag elfogadható sókat megfelelő savval végzett reagáltatással állíthatjuk elő. Az eljárást közelebbről a 35. példában, és más példákban mutatjuk be kiindulási anyagként foszgént vagy tiofoszgént használva. B. eljárás Ezt az eljárást az alábbi reakcióvázlat szemlélteti: . H2N-alk2NR3R4 + l.l'-karbonil-diimidazol (11b) vagy 1, l'-tiokarbonil-diimidazol + Ar-B-alk1 -NHR1 —-> (IVa) R1 V H I ■ Il I-------> Ar-B-alk1—N—C -N-alk2-NR3R4 (Ib) A képletekben Ar, B, alk1, alk2, R1, R3 R4 és X a fentiekben az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott jelentésű, kivéve, hogy R3 és R4 nem jelenthet hidrogénatomot. Az (lb) általános képlet az (I) általános képlet alá esik, R2 ennek az eljárásnak az esetében mindig hidrogénatomot jelent. A B. eljárást általában úgy végezzük, hogy egy alkilén-diamint alkalmas oldószerben (például tetrahidrofuránban) először l,l'-karbonil-diimidazollal reagáltatunk, majd egy ariltio-, arilszulfinil- vagy arilszulfonilalkil-amin oldatával hozzuk reakcióba. Ezután a reakcióelegyet vízben lehűtjük és alkalmas oldószerrel (például metilén-kloriddal) extraháljuk vagy pedig a reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékot megosztjuk víz és egy alkalmas oldószer között. A szerves fázist mindkét esetben megszárítjuk és bepároljuk, így a szabad bázist kapjuk olajszerű anyag alakjában. A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sót ezután megfelelő savval állíthatjuk elő. Ezt az eljárást a 41. példa ismerteti részletesen. C. eljárás Ezt az eljárást az alábbi reakcióvázlat mutatja be: Ar-B-alk1 -NH2 + 1,1 -karbonil-diimidazol (IVb) vagy l,l',-tiokarbonil-diimidazol+ R2NEbalk2-NR3R4 (Hb) H X ^ R3 I II ■ I /-------KAr-B-alkVN—C—N-alk2—N (Ic) XR4 5 10 15 20 25 A képletekben Ar, B, R2, R3, R4 és alk2 a fenti jelentésű és R1 jelentése ennek az eljárásnak az esetében mindig hidrogénatom. Az (Ic) általános képlctű vegyülő tck az (I) általános képlet alá tartoznak. A C. eljárást általában úgy valósítjuk meg, hogy az Ar-B-alk+amint alkalmas oldószerben (például tetrahidrofuránban) először Rl'-karbonil-diimidazollal vagy tiokarbonil-diimidazollal, majd egy szabad hidrogénatommal rendelkező alkilén-diaminnal reagáltatjuk. Ezután az oldószert le desztilláljuk és a maradékot megosztjuk egy alkalmas oldószer (például kloroform) és víz között. A szabad bázist bepárlással kapjuk és megfelelő savval gyógyászatilag elfogadható sóvá alakíthatjuk. Az eljárást részletesen az 57. példa szemlélteti. Azokat a (IVa) általános képlctű kiindulási anyagokat, amelyeknek a képletében B kénatomot jelent, ügy állítjuk elő, hogy aril-S-alk+halogenideket a megfelelő aminnal reagáltatunk; azokat a (IVa) általános képlctű vegyületeket pedig, amelyeknek a képletében 0 II B jelentése —S— és —S— csoport, nátrium-perboráttal Il II 0 O való további reagáltatással állítjuk elő. A reakciókat az alábbi reakcióegyenletekkel ábrázoljuk: 30 35 (1) Ar-S-alk1-halogén + NH2R fölösleg , melegítés nyomás-Ar-S-alk1-NHR1 (IVa-1) 40 0 (2) Ar-S-alk1-NHR1 NaB°?-» Ar-S-alk1-NHR1 lúg sav (1Va-2) 0 ^ , Ï „iK,„ni NaB03 (fölösleg) ík (;>) Ar-S-alk -NHR —-------------------híg sav forralás 0 50-* Ar-S-alk1-NHR1 II 0 (IVa-3) rr Azokat a (IVa) általános képletű kiindulási anya-O gokat, amelyeknek a képletében B jelentése -S — csoport, úgy is előállíthatjuk, hogy aril-tio-aikil-aminokat fcnil-klór-formiáttal reagáltatunk, majd a terméket m-klór-pcrbenzocsavval oxidáljuk és hidrogénbromiddal hidrolizáljuk. Az eljárást az alábbi reakció- 65 egyenletek ábrázolják: 3
