191454. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin-1-il-alkánkarbonsavamidok, valamint gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására
3 191 454 4 (ED5o = 12,5 nig/kg orálisan), és gyomor bevérzés (ED50 = 3,0 mg/kg orálisan) esetén, valamint aszpirinnal kiváltott gyomorfekélyesedés esetén is (EDS0 = = 8 mg/kg orálisan). Az aszpirinnal kiváltott gyomorfekélyesedés gátlás vizsgálatát a következő módon végeztük: 120-150 g súlyú, nőstény H-Wistar patkányokat 24 órán át éhcztettiink, míg vizet kaptak. Orálisan 100 mg/kg aszpirin Tween 80-as szuszpenziójával gyomorfekélyeket idéztünk elő a gyomor mirigyes részén. A vizsgálandó anyagot az aszpirin adással egyidejűleg adtuk az állatoknak, szintén orálisan. Négy óra múlva leöltük az állatokat, és megszámoltuk a gyomor mirigyes részén található barna-vörös eróziókat. Értékeléskor az egy gyomorra jutó fekélyek számát, illetve ezeknek a kontroll állatok gyomrában talált fekélyek számához viszonyított arányát (fekélygátlás) adtuk meg. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt (II) általános képlctű 1,2,3,4,6,7,12,12boktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-l-il-alkánkarbonsavak - ahol X jelentése hidroxil-csoport — előállítása ismert módon, például az alábbi irodalmakban leírtak szerint történhet: L. Szabó, Gy. Kalaus, Cs. Szántay, Archiv der Pharmazie, 316, 629 (1983); M. E. Kuehne. J. Am. Chem. Soc. 86, 2946 (1964), M. F. Bartlett, W. I. Taylor: J. Am. Chem. Soc., 82, 5941 (1960). A (III) általános képletű aminok az irodalomból (Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie 4., 12., Houben—Weil: Methoden der Organischen Chemie 11/1.) ismert vegyületek, többségük kereskedelmi termék. Az (I) általános képlctű vegyületek szintézisét a találmányban leírt módon az amidkötés kialakításával oldjuk meg. Az amidkötés kialakítására az irodalomban számos módszer ismeretes (pl.: M. Bodanszky, Y. S. Klausner, M. A. Ondetti: Peptide Synthesis 85. old., John Wiley and Sons, New York 1976; Houben- Weyl: Methoden der Organischen Chemie Band 15. Teil 2/1. oldal, Georg Thiemc Verlag, Stuttgart, 1974). Az (I) általános képletű új vegyületek előállításánál a (III) általános képletű amint acilezhetjük (II) általános képletű alkánkarbonsavval — ahol X jelen tése hidroxil-csoport, Rj, R2, R3, R4 és G jelentése a fenti — de az acilezést végrehajthatjuk úgy is, hogy acilezőszcrként valamely olyan l1 általános képletű alkánkarbonsav-szárinazékot használunk, ahol X jelentése hidroxil-csoporttól eltérő, az előzőekben a II általános képletnél megadottakkal megegyező lehet, Rj.R2.R3, R4 és G jelentése pedig a fent megadott. A találmány szerinti eljárásban II általános képletű alkánkarbonsavval — ahol X jelentése hidroxilcsoport — történő acilezésnél általánosan úgy járunk el, hogy a II és III általános képletű vegyületek közti reakciót szobahőmérsékleten, inert szerves oldószerban, valamilyen kondenzálószer jelenlétében hajtjuk végre. Oldószerként például tetrahidrofuránt, dioxánt, acetonitrilt, diklór-mctánt használhatunk. Kondenzálószerként előnyösen N.N'-diciklohcxilkarbodiimidet használhatunk, de alkalmazható diklór-mctil-mctíléter, etoxi-acetilén-, difenil-ketén, difenil-foszforilazid vagy trifenil-foszfit és imidazol keveréke is. A fenti reakcióban a termelés fokozása érdekében katalizátort is alkalmazhatunk, ilyen katalizátor lehet például az N-hidroxi-szukcinimid, l-hidroxi-benzotriazoL Magas forráspontű III általános képletű aminok, például 1-fenil-etilamin, 4-fenil-butilamin, dietanol-amin, dibenzil-amin esetében a II általános képletű alkánkarbonsavval történő közvetlen acilezést végezhetjük például xilolban vagy klórbenzolban forralva, melynek során a képződő víz azeotropként kidcsz.tillál a rendszerből. Eljárhatunk úgy is, hogy az acilezést a II általános képletű alkánkarbonsav metil- vagy etilészterével ömledékben melegítve hajtjuk végre. Az ömledékben történő melegítést végezhetjük önmagában, vagy valamilyen katalizátor, így alkálifém-alkoxid, 2-hidroxi-piridin jelenlétében, ekkor metilvagy etilalkohol desztillált ki a rendszerből. Előnyösebb, általánosan alkalmazható módszer az (I) általános képletű új alkánkarbonsav-amidok szintézisére az a módszer, amikor a (III) általános képletű amint olyan (II) általános képletű aktív alkánkarbonsav-származékkal acilczziik. amely képletben X jelentése hidroxil-csoporttól eltérő, és az előzőekben a (II) általános képletnél megadott lehet. Ez esetben úgy járunk el, hogy a (II) általános képletű alkánkarbonsavból ismert módon észtert, vegyes anhidridet, savkloridot vagy savazidot, előnyösen vegyes anhidridet készítünk. Ezeket az aktív alkánkarbonsav származékokat magában a reakcióelegyben készítjük el, és izolálásuk nélkül folytatjuk tovább a (III) általános képletű amin acilezését. Természetesen, kívánt esetben az aktív alkánkarbonsav-származékokat izolálhatjuk is. A vegyes anhidrid képzést az amidkötés kialakítására az előzőekben megadott irodalomban leírtak szerint ismert módon például pivalinsav-kloriddal, klórhangyasav-észterekkel, így etil-, i-butil-, terc-butil-, benzil-észterrel, előnyösen etil-észterrel hajthatjuk végre. A reakciónál savmegkötőként valamilyen nem ncilczhető szerves bázist, így trictil-amint, tributilamint, dimctil- és dictil-anilint, N-ctil-diizopropilamint. N-mctil-morfolint, N-etil-piperidint, vagy keveréküket célszerűen N-metil-morfolint használhatunk. Oldószerként valamilyen inert szerves oldószert, többek között aromás szénhidrogéneket, így benzolt, toluolt; klórozott szénhidrogéneket, így kloroformot, diklór-metánt, klór-benzolt; étereket, így dietil-étert, dÍizopropil,étcrt; ciklikus étereket, így dioxánt és tetrahidrofuránt; észtereket, így clil-acetátot és egyéb aprotikus szerves oldószereket, így acetont, acetonitrilt, stb.-t, vagy keveréküket, célszerűen tetrahidrofuránt használhatunk. A vegyes anhidrid készítését + 5 °C és —25 °C között, előnyösen 0 °C és —5 °C között végezhetjük. A vegyes anhidrid és a (Iiy általános képletű amin reakcióját +5 °C és —25 C között, előnyösen 0 °C és —5 °C között hajtjuk végre, majd a reakció teljessé tétele érdekében további 3-4 órát szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. A (1) általános képletű alkánkarbonsav-amidok kinyerését úgy végezhetjük, hogy a reakcióelegyet bcpároljuk, majd a maradékot valamilyen vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, így aromás szénhidrogénekkel, pl. toluollal, benzollal; klórozott szénhidrogénekkel, így kloroformmal, diklór-metánnal, vagy egyéb vízzel nem elegyedő oldószerrel pl. etil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
