191453. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új2,6-dioxa-biciklo [2,2,2]oktán-7-il-acetaldehid-származékok előállítására
1 191 453 2 Találmányunk új 2,6-dioxa-biciklo[2.2.2]oktán-7-il-acetaldehid-származékok előállítására vonatkozik. Találmányunk célkitűzése az 5-hcIyzetbcn bázikus helyettesítőt hordozó értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkező új 2,10-dioxa-triciklo[5.3.1.03,8]undekán-származékok — előnyösen értékes farmakológiái hatásokat, különösen a szívkeringésre gyakorolt hatásokat, mint pl. vérnyomáscsökkentő hatást kifejtő új N-(2,10-dioxa-triciklo[5.3.1 .03,8]imdekán-5-il)-triptamin-származékok — előállításánál közbenső termékként felhasználható új közbenső termékek előállítása. Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű új vegyületek előállítására (mely képletben R( jelentése kis szénatomszámú alkil- vagy benzilcsoport és A és B jelentése külön-külön hidrogénatom vagy együtt kémiai kötést képeznek). Rí előnyösen metilcsoportot képvisel. Az (I) általános képletű vegyülő lekben a C5 ésC8 centrumokban levő szubszlituensck R- vagy S-konfigurációjúak lehetnek és ezért az (I) általános képletű vegyületek több diasztereomer alakban lehetnek jelen. Az A és B helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekben a C8 centrum előnyösen R-konfigurációjú. A C5 centrum előnyösen R-konfigurációjú,. Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek összes diasztereoizomer formájáuak előállítására kiterjed. ■ A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegytilctet (mely képletben Rj, A és ß jelentése a fent megadott; X jelentése jód- vagy brómatom és R jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú acilcsoport) ; oldószer jelenlétében valamely bázissal kezelünk. • Kiindulási anyagként előnyösen alkalmazhatunk X helyén jódatomot és R helyén acetilcsoportot vagy hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket. Az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket az R helyén acetilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek hidrolízisével állíthatjuk elő. Bázisként előnyösen kis szénatomszámú alkálifémalkoholátokat (pl. nátrium-metilátot), alkálifém-lűdroxidokat vagy alkálifém-karbonátokat (pl. káliumkarbonátot) vagy alkálifém-hidrideket (pl. nátriumhidridet) alkalmazhatunk, azonban kvaterner szerves . ammónium-hidroxidokat (pl. kvaterner kis szénatomszámú alkil-ammónium-hidroxidokat (pl. tetrabutilammónium-hidroxidot) vagy tercier szerves aminokat is felhasználhatunk. Tercier szerves aminként elsősorban tercier kis szénatomszámú alkil-aminok(pl. trietilamin, tripropil-amin vagy tributil-amin) vagy gyűrűs tercier aminok (pl. 1,4-dimetil-piperazin vagy piridin) jöhetnek tekintetbe. A reakciót célszerűen a (II) általános képletű vcgyület és a bázis oldására egyaránt képes oldószerben végezhetjük el. E célra pl. kis szénatomszámú alkoholokat (pl. metanolt vagy etanolt), nyíltláncú vagy gyű2 rűs étereket (pl. dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt) vagy aromás szénhidrogéneket (pl. toluolt vagy benzolt) alkalmazhatunk. Adott esetben egy ilyen oldószer vízzel képezett elegyét is felhasználhatjuk. Amennyiben bázisként alkálifém-alkoholátokát alkalmazunk, az oldószer szerepét célszerűen a megfelelő kis szénatomszámú alkohol töltheti be. Hidroxidok vagy karbonátok felhasználása esetén oldószerként előnyösen kis szénatomszámú alkoholokat vagy ezek vízzel képezett elegyeit használhatjuk. Amennyiben bázisként alkálifém-hidrideket alkalmazunk, előnyösen gyűrűs éterek használhatók oldószer gyanánt. A reakciót kb. 10 °C és kb. 110 °C közötti hőmérsékleten — előnyösen szobahőmérséklet és 80 °C között — hajthatjuk végre. A reakcióidő az alkalmazott kiindulási anyagtól és reakciókörülményektől függően 1—5 óra lehet. R helyén kis szénatomszámú acilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási anyagok felhasználása esetén a bázis mennyiségét és a reakciókörülményeket természetesen úgy választjuk meg, hogy az észter-csoport hidrolízise is lejátszódjék. A találmányunk szerinti eljárás során meglepő módon a (II) általános képletű vegyületek karbociklikus gyűrűje az alkalmazott kíméletes körülmények között felnyílik. Az átalakulás alatt az összes aszimmetria-centrum konfigurációja változatlan marad és ily módon a kapott (I) általános képletű vegyületekben a C5 és C8 centrumokban levő szubsztituensek állása ugyanaz, mint a kiindulási anyagokban. Az (I) általános képletű vegyületek az 5-helyzetben bázikus helyettesítőt hordozó, értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkező új 2,10-dioxatriciklo[5.3.1.03'8]mKlckán-származékok előállításánál közbenső termékként alkalmazhatók. így pl. egy (I) általános képletű vegyületet a (III) képletű triptaminnal valamely R2OH általános képletű oldószerben (álról R2 jelentése kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatomszámú alkanoilcsoport) reagáltva (IV) általános képletű vegyületté alakítható át (ahol R,, R2, A és B jelentése a fent megadott). A (IV) általános képletű vegyületek értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek és különösen a szívkeringésre fejtenek ki hatást (pl. vérnyomáscsökkentő hatás). Az R2 helyén metilcsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeket a megfelelő (I) általános képletű vegyület és triptainin metanolban történő re agái tatásával, pl. a példákban megadott körülmények között állíthatjuk elő. A (IV) általános képletű vegyületeket vérnyomáscsökkentő hatásuk révén a gyógyászatban magas vérnyomás kezelésére anti-hipertenzív szerként alkalmazhatjuk. A (IV) általános képletű vegyületeknek a szívkeringésre kifejtett Íratását standard állatkísérletekkel igazoljuk. A teszt-vegyületeknek a vérnyomásra, szívműködésre és az EKG-parainéterekre kifejtett hatását narkotizált patkányon tartós i.v. infúzióval adagolva Buschmann és (sai módszerével [J. Cardiovascular. Pharmacol. 2, 777—781 (1980)] határozzuk meg. 330-370 g testsúlyú Wistar hímpatkányokat 1,25 g/kg i.v. uretán-dózissal narkotizálunk és légcső-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
