191432. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-N-(1H-tetrazol-5-il)-benzamid formil-származékainak előállítására
1 191 432 2 A találmány tárgya eljárás az (1) ké| etű 2-(formilamino)-N-(lH-tetrazol-5-il)-benzamid e • iállitására. Moffet és társai a J. Med. Chem. 14 (10). 963 (1971) közleményben egy 4-amino-b izamid-vegyületet ismertetnek, mely vegyidet eltér ; találmány szerinti eljárással előállítható 2-formami'O-vegyillettől. A találmány szerinti vegyületet 'amino-N-(lH- tetrazol-5-ii)-benzamid inert oldószeren hangyasavecetsav-anhidriddcl történő reakciójá\;l állítjuk elő. A kívánt formamid könnyen előáUít iató és ismert eljárásokkal a reakció.elegyből könnyen elkülöníthető. A fenti eljárásban kiindulási anyagként használt 2-amino-benzamidot a megfelelő 2-u!tro-bcnzamid alkalikus oldatának katalitikus hidrogénezésével állítjuk elő. Az 5%-os palládium/ szén-katalizátor előnyösen alkalmazható, bár hasonló katalizátorok, így a platina/szén-katalizátor ugyancsak felhasználható. A kiindulási tetrazolt előnyösen vizes 1 N nátriumhidroxid-oldatban oldjuk, s az oldatot kivánt esetben etilalkohol adagolásával vagy további víz adagolással, hígítjuk. A 2-nitro-benzamidot a megfelelő 2-nitro-benzoilklorid-5-amino-tetrazollal történő reakciójával állítjuk elő; a savkloridot a megfelelő karbonsavból kiindulva nyerjük, mindkét eljárás során standard technikákat alkalmazva. A találmány szerinti vegyület antiallergiás hatással rendelkezik. Olyan betegségek, melyekben a betegség oka az antigén-antitest-reakció, különösen allergiás betegségek, például az extrinsicus asztma, szénanátha, urticaria, ekcéma vagy atopikus dermatitis és felsőlégúti betegségek, így allergiás rhinitis kezelésére alkalmasak. A találmány szerinti vegyület különösen előnyös nyújtott aktivitása miatt. Ez a szakember számára meglepő, mivel a 2-amino-szubsztituensen formilcsoportot nem tartalmazó megfelelő vegyület csak igen kis ideig aktív, mely azt jelenti, hogy az adagolás után az amino-vegyület aktivitása igen gyorsan lecsökken, így terápiás értéke korlátozott. A találmány szerinti vegyület önmagában, vagy más hatóanyagokkal kombinálva, általánosan ismert gyógyszerkészítmények formájában adagolható, mely készítmények a hatóanyagnak megfelelő gyógyszertechnológiai vivő- és hígítóanyagokkal való keverésével állíthatók elő. A gyógyszerkészítmények egyebek között tabletták, kapszulák, porok, aerosolok, vizes vagy olajos szuszpenziók, szirupok, elixírck és injekciós vizes oldatok. A találmány szerinti vegyületet tartalmazó készítmények legelőnyösebben orálisan adagolhatok. A gyógyszerkészítmény típusa, a vivőanyag és a hígítószer megválasztása a kívánt adagolási módtól függ, mely lehet orális, parenterális vagy belégzéses (inhalálás). Az orális gyógyszerkészítmények előnyösen tabletták vagy kapszulák, melyek adott esetben a szokásos adalékanyagokat, így kötőanyagokat (például szirup, akácia, zselatin, szorbitol, tragant, vagy polivinilpirroiidon), töltőanyagokat (például laktóz, cukor, kukoricakeményítő, kalcium-foszfát, szorbitol vagy glicin), iubrikánsokat (például magnézium-sztearát, talkum, polietilén-glikol vagy szilikagél), dezintegránsokat (például keményítő), vagy nedvesítőszereket (például nátrium-lauril-szulfát) tartalmaznak. 2 Az orális készítmények, például vizes vagy olajos szuszpenziók, oldatok, emulziók, szirupok, elixírek lehetnek; adott esetben a száraz hatóanyag a felhasználás előtt vízzel, vagy más alkalmas oldószerrel oldatba vihető. Az ilyen folyékony gyógyszerkészítmények adott esetben szokásos adalékanyagokat így szuszpendáló-szereket, aroma-anyagokat, hígító- és emulgcáló-szerckct tartalmazhatnak. A találmány szerinti vegyület oldatai vagy szuszpenziói a parenterális adagolás, vagy inhalálás során a szokásos gyógyászati mód szerint alkalmazhatók, például aerosol-sprayt alkalmazva az inhalálásra, vizes oldatot alkalmazva az intravénás injekcióra és olajos szuszpenziót alkalmazva az intramuszkuláris injekcióra. A találmány szerinti vegyület olyan inhaláló vagy más eszközök alkalmazásával adagolható, melyek lehetővé teszik, hogy a hatóanyag száraz pora közvetlenül érintkezzen a tüdővel. A fenti gyógyszerkészítmények ismert technikákat, így a Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, irodalmi helyen leírtakat alkalmazva állíthatók elő. A találmány szerinti vegyületet tartalmazó készítmények asztmás betegeknek adagolhatok orálisan egyszeri dózisként, körülbelül 1—1000 mg hatóanyagot, többszöri dózisként, maximum 3000 ing/nap hatóanyagot alkalmazva. Ha az adagolás inhalálás útján történik, általában alacsonyabb dózisokat, például a normális dózis egytizedét adjuk. Ezek az értékek csupán a találmány szerinti vegyületek adagolásának bemutatására szolgálnak, az alkalmas dózist a kezelőorvos határozza meg, a beteg korától, súlyától, a diagnózistól, a szimptómák súlyosságától és a beadott hatóanyagtól függően. A találmány szerinti vegyület antiallergiás aktivitását patkányon végzett Passive Cutaneous Anaphylaxis (PCA) teszten (IgE közvetett) mutatjuk be. Ez a teszt az általánosan elfogadottak közül az egyik legjobb az antiallergiás aktivitás kvalitatív meghatározására. A dinátrium-krómglükonát ebb m a tesztben l.p. adva aktívnak mutatkozik, orális adagolás esetén aktivitást nem észleltünk. A vizsgálati módszert az alábbiakban részletesen ismertetjük: PCA-teszt: 1. Aníiszérum: a szakirodalomban leírt különböző standard eljárásokat alkalmaztuk az ovalbuminná reagáló antiszérum előállítására, Hooded lister, vagy Brown Norway felnőtt patkányokon. 2. Kísérleti állatok: antiszérum-recipiensként felnőtt, Mm Spragttc-Dawlcy vagy nőstény Wistar Kyoto patkányokat használtunk. Az állatokat 5-14 napon keresztül etetve, vizet ad libitum adva aklimatizáltuk. 3. Szenzibilizálás: a recipiens-patkányokat passzív szenzibilizálásnak vetettük alá oly módon, hogy 100 mikroliter antiszérumot két hígításban, intradennális injekció formájában adtunk (egy injekciót mindegyik hátsó oldalra). A szenzibilizálás 48—72 órával az antigén-kihívás előtt történt. * 4. A tesztvegyület adagolása: a vizsgálati vegyülettel és mindegyik hígítással 4-6 állatot kezeltünk. A vegyületeket valamely megfelelő vivőoldatban 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
