191406. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 20-spiroxán-származékok és ezek analógjai és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 J91 406 2 A találmány tárgya eljárás új 20-spiroxán-származékok és ezek nyitott analógjai előállítására. A találmány szerint előállított vegyületek az (1) általános képlettel rendelkeznek, ahol-A-A— -CH2-CH2- vagy -CH = CH- képletű csoport, R1 hidrogénatom és R2 a-állású, 2—6 szénatomos alkoxikarbonilcsoport, vagy R1 és R2 együttesen a- vagy 0-állású metiléncsoportot jelent, —B-B- —CH2—CH2— vagy a- vagy /3-állású —Cl 1 - CH- képlctíí csoport, Y1 ésY2 együttesen oxigénhidat jelent, vagy Y1 hidroxilcsoport és Y2 hidroxii- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport. A találmány tárgyát képezi az ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is. A szóbanforgó készítmények igen fontos terápiás szerek, elsősorban aldoszteron-antagonizáló diuretikumként melegvérííek, mindenekelőtt ember kezelésére, melynek során egy ilyen vegyület terápiásán hatékony mennyiségét önmagában vagy gyógyászati készítmény alakjában a hiper-aldoszteronizmussal kapcsolatos megbetegedések gyógyítása céljából adagoljuk. Amennyiben azt másként nem említjük, a leírásban a „rövidszénláncú” jelző olyan szerves csoportot jelent, mely 1-4 szénatomot tartalmaz. Az alkoxi-karbor.il-csoportban az alkilcsoport előnyösen 1-4 szénatomos, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutii-, szek-butil- és terc-butil-csoport; különösen előnyös csoport a metoxi-karbonil-, etoxikarbonil- és izopropoxi-karbonil-csoport. A rövidszénláncú alkoxicsoport előnyösen valamely fent említett 1—4 szénatomos alkilcsoportból vezethető le, így főleg valamely primer csoportból, különösen előnyös a metoxicsoport. A 6,7- és/vagy 15,1 ó-helyzetben álló inetilénhid előnyösen 0-térállású. Előnyösek az (I) általános képletű vegyületek közül azok, melyekben Y1 és Y2 együttesen oxigénhidat alkot. Azok közül az (I) általános képletű vegyületek közül, melyekben R1 hidrogénatom és R2 aikoxi-karbonil-csoport, különösen előnyösek azok, ahol Y1 és Y2 együttesen oxigénhidat alkot. Különösen előnyös (1) általános képletű vegyületek a következők: 9a,lla-epoxi-7a-metoxikarbonil-20-spirox-4-én-3.21- dión, 9a,1 la-epoxi-7a-etoxikarbonil-20-spirox-4-én-3.21- dión, 9a,1 la-epöxi-7a-izopropoxikarbonil-20-spirox-4-én- 3,21 -dión, valamint ezen vegyületek 1,2-dehidro-analógjai, 9a, 11 a-epoxi-6a,7a-me tiIén-20-spirox-4-én-3,21 -dión, 9a, I la-epoxi-60,70-mctilén-2O-spirox-4-én-3,2l-dion, 9a, 1 la-cpoxi-60,70;]50,160-bisz-inctilén-2O-spirox- 4-én-3,21-dion, valamint ezen vegyületek 1,2-dehidro-analógjai, 9a,1 la-epoxi-7a-metoxikarbonil-170-hidroxi-3-oxopregn-4-én-21-karbonsav, 9a,1 la-epoxi-7a-etoxikarbonil-l 70-hidroxi-3-oxopregn-4-én-21 -karbonsav, 2 9a,1 la-cpoxi-7a-i/.opropoxikarbonil-l 70-hidroxi-3- c xo-prcgn-4-én-21 -karbonsav, 9a,1 la-epoxi-170-hidroxi-6a,7a-metilén-3-oxoj .regn4-én-21 -karbonsav, 9a, 11 a-epoxi-17 0-hidroxi-60,7 0-metilén-3-oxopregn-4-én-21 -karbonsav, 9a,1 la-cpoxi-170-liidroxi-60,70;1 50,160-biszmetiIén-3-oxo-pregn-4-én-21-kar bonsav, 'alamint ezen savak megfelelő 1,2-dehidro-analógjai, 9a,1 la-epoxí-150,160-metilén-3,21-dioxo-2O-spiroxt-én-7a-karbonsav-metil-észter, -etil-észter és -izopropiliszter, valamint 9a, 11 a-e poxi- ! 5 0,160- met ilén-3,21 -díoxo-20-spiroxal,4-dicn-7a-karbonsav-me'il-észtcr, -etil-észter és -izopropil-észíts A találmány szerint előállított vegyületek értékes biológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, és így értékes gyógyászati hatóanyagok. Így erős aidoszteron-antagonista hatást mutatnak; így az aldoszteron által létrehozott, megnövekedőn nátrium-rctcnciót és káliumexkréciót csókkeiuik és normalizálják. Alkalmasak ezenkívül kálium-kímélő diuretikumként, és így ugyancsak értékes terápiás anyagok, például hipertenzió, szívelégtelenség és májzsugotodás kezelése esetén. Aldoszteron-antagomsia hatású 20-spiroxán-származékok már ismertek: lásd Fieser ás Fieser: Steroids; 708. oldal [Reinhold Publ. Corp., New York (1959)] és az 1 041 534 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás; és ugyancsak ismertek a hasonló hatású 170-hidroxi-21- karbonsavak és sóik, lásd 3 849 404 számú USA-beli szabadalmi leírás. Az eddig terápiásán alkalmazott ilyen jellegű vegyületeknek azonban egyöntetű hátránya, hogy bizonyos szexuál-specifikus aktivitással rendelkeznek, melyek az általában hosszan tartó terápia során korábban vagy későbben zavarokat okoznak. Nem kívánatosak elsősorban azok a zavarok, melyek az ismert anti-aldoszteronkészítmények anti-androgén hatására vezethetők vissza. Úgy találtuk, hogy a fent jellemzett (l) á!ta!ános képletíí 9a,1 la-epoxi-vegyületek meglepő módon a fenti, nem kívánatos mellékhatásokkal csak lényegesen kisebb mértékben rendelkeznek, ugyanakkor az analóg felépítésű, de 9,11-helyzetben nem szubsztituált vegyületek előnyös anti-aldoszteron hatásával teljes mértékben rendelkeznek. így például a 9a,1 la-epoxi-60.70-metiIcn- 20-spirox-4-én-3,21-dion a Kagawa-lcsztbcn [Kagawa és munkatársai, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., N. Y., 115, 837-840 (1964)] adrenál-ektomizált hím patkányokon a teljes vizsgált t —10 mg/kg dózis-tartományban azonos nagyságú, illetve még erősebb aldoszteron-antagonizáló hatást mutat, mint a megfelelő 9,11-szubsztituálatlan összehasonlító anyag, a 60,70-metilén-2O-spirox-4-én-3,21-dión (lásd a 3 849 404 számú USA-be!í szabadalmi leírást). Ugyanakkor az előbbi vegyület specifikus kvantitatív in vitro vizsgálatában, melyben az antiandrogén hatás kifejezésére a vizsgált anyagnak patkányok ventrdlis prosztata-homogenizátumában lévő androgén receptorokra való kötődéséi vizsgáljuk, körülbelül 20- s/or (2 órás vizsgálati idő illán), illetve 27-szer (20 órás vizsgálati idő után) gyengébben kötődik, mint a fent említett összehasonlító anyag. Az (1) általános képletű vegyületek és ezek analógjainak kémiai nevét az alábbi szempontok szerint adjuk meg: Azokat a vegyületeket, ahol Y1 és Y2 együttesen 5 10 15 20 25 30 35 4C 41) 50 E-5 (30 35
