191403. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új,racém és optikailag aktív 14-hidroxiimino-eburnán előállítására
1 191 403 2 optikailag aktív II általános képletű vegyületeket, ezek fémsóit, vagy savaddíciós sóit ötszörös mólnyi mennyiségű nátriumhidroxid vizes oldatával elegyítjük és az elegyen 90-100 °C hőmérsékleten levegőt vezetünk át, mi mellett az elegy valamilyen katalitikus mennyiségű nehézfémsót is tartalmaz. A találmány szerinti eljárással előállított termék tiszta. A tisztaságot, illetve a termék anyagtartalmát nagy nyomású folyadékkromatográfiás eljárással ellenőrizzük, ez általában 91—97 % közöttinek adódik. A találmány szerinti eljárással kapott terméket kívánt esetben további tisztításnak vethetjük alá. Ezt például átkristályosítással végezhetjük, amikoris oldószerként valamilyen protikus vagy aprotikus dipoláris oldószert alkalmazhatunk. Ilyenek lehetnek például a gyűrűs éterek, mint amilyen a dioxán, tetrahidrofurán. A találmány szerinti eljárással előállított új I általános képletű vegyületek szerkezetét a mágneses magrezonancia spektroszkópiai és tömegspektroszkópiai adatok egyértelműen igazolják. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületek lő-SOmgkg"1 dózisai antikonvulzív hatást mutatnak, neurotoxikus hatásuk nincs, hexobarbitált nem potencíroznak. A gyógyhatásra vonatkozó vizsgálatokhoz 18—22 g CFLP(LATI) hím egereket használtunk. A vizsgálandó vegyületet a vizsgálat előtt egy órával 0,01% aszkorbinsavas oldatban orálisan szondán keresztül adagoltuk. A vizsgálati módszerek az alábbiak voltak: — maximált elektroschock [Swinyard E. A. et al: J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319 (1952)]; — antimetrazol hatás [Everett G. M. and Richards R. K.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 81, 402 (1944)]; — hexobarbitál potencírozás [Rümke L. et al: Arch., Imt. Pharmacodyn. 146, 10 (1963)]; — izokoordináció [Kinnord W. J. and Cors C. F.: Brit. J. Pharmacol. 121, 354 (1957)]. Az I általános képletű hatóanyagot a gyógyászatban szokásos, parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas, nem toxikus, iners, az ilyen készítményekben használatos szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, laktózt, tejcukrot , keményítőt, pektint, magnéziumsztearátot, sztearinsavat, talkumot. növényi olajokat. mint amilyen a földimogyoró olaj, oliva olaj, stb. alkalmazhatunk. A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, például szilárd (gömbölyitett vagy szögletes tabletta, pirula, kúp, stb.) vagy folyékony (például olajos vagy vizes oldat, szuszpenzió, emulzió, szirup, lágy zselatin kapszula, injektálható olajos vagy vizes oldat vagy szuszpenzió stb.) alakban készíthetjük ki. A szilárd vivőanyag mennyisége széles határok között változhat, előnyösen körülbelül 25 mg és 1 g közötti érték. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat, például tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgálószereket, az ozmózisnyomás beállítására szolgáló sókat, puffereket, ízesítőszereket, illatanyagokat stb. is tartalmazhatnak. A készítmények továbbá adott esetben más gyógyászatiig értékes ismert vegyületeket is tartalmazhatnak anélkül, hogy szinergetikus hatás lépne fel. A készítményt előnyösen olyan dózisegységekben készítjük el, amely megfelel a kívánt beadási módnak. A gyógyászati készítményeket a szokásos módszerekkel készíthetjük el, melyek magukban foglalják például az alkotórészeknek a megfelelő készítményekké alakításához szükséges szitálását, keverését, granulálását és préselését vagy feloldását. A készítményeket további szokásos gyógyszeripari műveleteknek vethetjük alá (például sterilezés). A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi kiviteli példák szemléltetik az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa (—) 14-Hidroiimino-eburnán(3a, 16a) > 3,57 g (0,01 mól) (-)-la-etil-10-(2'-karboxi-2'-hidroxiimino-etil)-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin, 50,0 ml víz és 2,0 g (0,05 mól) szilárd nátrium• hidroxid elegyét alapos keverés közben 90 °C-ra melegítjük és két órán át levegőt áramoltatunk át rajta. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjtik, a kivált anyagot szűrjük, kétszer 5 ml vízzel mossuk, majd szárítjuk. így 2,9 g cím szerinti vegyületet állítunk elő. Kitermelés: 94,0%. Olvadáspont: 285-288 °C. Anyagtartalom: 95,5% (nagy nyomású folyadékkromatográfiás módszerrel mérve). [a](f = -44,2 °C (c = 1, kloroform-metanol 8 :2 arányú elegyében). A fentiek szerint kapott 2,9 g nyers terméket 43,5 ml dioxárban forrón oldjuk, majd 10 °C-ra hűtjük, a kivált anyagot szűrjük. így 2,65 g tisztított cím szerinti vegyületet állítunk elő. összkitermelés: 86%. Anyagtartalom: 99,2% (nagy nyomású folyadékkromatográfiásán mérve). Olvadáspont: 292-294 °C. [a]p=-42,l °C (c = 1, kloroform-metanol 8:2 arányú elegyében). NMR (DMSO-d6): 5 = 0,65 t (3) CH3, 0,4-3,2 m váz CH2—k, 3.6 d (1), 6,9-7,5 m (3) aromás, 8-8,3 m (1) aromás, 10,03 s (1) N = OH (D20-val cserélhető). MS (200 °C) mle: M+ 309, 308, 293, 292, 264, 170, 141,115. 2. példa (-) -14-Hidroxiimino-eburnán(3a, 16a) 4.075 (0,01 mól)(—)-la-etil-10-(2'-metoxikarbonil-2'hidroxiimino-etil)-l,2,3,4.6,7,12,12ba-oktalüdro-indolo[2,3-a]kinolizin-hidrogénklorid, 45,0 ml víz és 1,6 g (0,04 mól) szilárd nátriumhidroxid elegyét keverés közben 92-96 °C hőmérsékletre melegítjük, majd az elegyen 1,5 órán át levegőt vezetünk keresztül. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a kivált kristályokat szűrjük, kétszer 5 ml vízzel mossuk, majd szárítjuk. Így 2,87 g cím szerinti vegyületet állítunk elő. Kitermelés: 93%. Olvadáspont: 286—288 °C. Anyagtartalom: 95,9%. [a]^=—43,9 °C (c — 1, kloroform-metanol 8:2 arányú elegyében). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
