191396. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ergolinil-karbamid-származékok és ezt tartalmazó gyógyszer-készítmények előállítására

7

8

gès barnakő leszűrése után a szíírletet bepároljuk, A maradékot metilén-klorid/metanol (5 %) eluenssel Kieselgélen kromatografáljuk. 210 mg 3-{6-metil-l3- -nitro-8a-crgolinil)-l ,1 -dietil-karbamidot kapunk, [a]0 = —2° (c = 0,5, kloroformban).

Analóg módon állítjuk elő a megfelelő 2,3-dihidro-ergolin-származékokból a következő származékokat:

1.1- dietil-3-(6-metil-12-iiitro-8a-ergolinil)karbauiid, kitermelés 50 %;

3-(9,10-didehidro-6-melil-!2-nitro-8a-ergolini!) 1,1- dietil-karbamid, kitermelés 49 %, fa]o = —344° (c = 0,2, kloroformban);

3-(9,10-didehidro-6-metil-14 nitío-8a-ergolinil)-l,l dietil-karbamid, kitermelés 30 %,

[ö]d = +336° (c = 0,5,kloroformban); j

t,l-dietU-3-(6-metiI-12,I4-dinitio-8a-ergolinil)-kar-i bamid, kitermelés 27 % i

1.1- dietil-3-(6-metil-13-nitro-8(3-ergolinil)-l ,1-dietil-j

karbamid, kitermelés 46 %, ;

[a]D = +4,5° (c = 0,5, kloroformban),

3-(9,10-dideludro-6-metil-12 nitro-8/3-ergolini!)-1,1-J dietil-karbamid, kitermelés 73 %,

[a]D = —646° (c = 0,5, kloroformban), i

1 ,l-dietil-3-(13-nitro-6-n-propil-8a-ergolinil)-karbamid, kitermelés 70 %,

[a]o = +2° (c = 0,5, kloroformban).

8. példa

150 mg 3-(9,10-didehidro-2,3-dihidro-6-metii-14- -nitro-8a-ergolinil)-1,1-dietil-karbamidot 5 ml meti- Ién-kloridban oldunk, 250 mg piridínium-dikromát 2 ml metilén-kloríddai készített oldatát adjuk hozzá és I órán át kevertetjük szobahőmérsékleten. Ezután vízzel hígítjuk, metilén-kloriddal kirázzuk, a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metilén -klorid/metanol (5 %) eluenssel Kieselgélen kroma tografáljuk. 70 mg 3-(9,10-didehidro-6-metil-14-nitro-8a-ergolinil)-l ,1-dietil-karbamidot kapunk.

9. példa

0,4 mmol terc-butil-hipoklorit 2 ml metilén-kloriddal készített oldatát cseppenként hozzáadjuk 0,3 mmol 3-(2,3-dihidro-6-metil-13-nitro-8j3-ergolinil)-l ,1 - -dietil-karbamid, 0,4 mmol dimetil-szulfid és 0,3 mmol trietil-amin 5 ml metilén-kloriddal készített oldatához —70 °C-on és 2 órán át kevertetjük. Ezután 10 percen belül 2 mmol nátrium-etilát 2 ml etanollal készített oldatát adjuk hozzá és hagyjuk, hogy az elegy 2 órán belül szobahőmérsékletűre melegedjen. Ezután vízzel elegyítjük, metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. Kieselgélen metilén-klorid/metanol (5 %) eluenssel való kromatografálás után 30 mg 3-{6-metil-13-nitro-8/?-ergolinil):l,l-dietil-karbamidot kapunk. - :

10. példa

1 mmol 3-(2,30-dihidro-6-metil-12-nltro-8a-ergolinil)-l ,1-dietil-karbamidot 25 ml metanolban oldunk,

jeges fürdőben hűtjük, 2 mmol nikkel-kloridot (6 Ií2 O-dol) és utána 4-5 adagban 5 mmol nátrium-bór-hídridet adunk hozzá. Jeges hűtés közben 2 n sósavval savanyítjuk, híg amtuóiiium-hidroxiddal elegyítjük és kirázzuk. A szerves fázis szárítása és bepárlása után 350 mg 3-(12-amino-2,3-dihidro-6-metil-8a-ergolinil)-1,1 -dietil-karbamidot kapunk.

[°ÍD = +31° (c = 0,5, borkősavas só (1:1) metanolban).

Analóg módon kapjuk a megfelelő nitro-származékokból a következő amino-ergolin-származékokat:

3-{13-amino-2,3-dihidro-6-metil-8a-ergoUnil)-l,l - -dietil-karbamid, kitermelés 64 %;

3-{12-amino -9,10- didehidro -2,3- dihídro-6-metil-8a-ergolinil)-l ,1-dietil-karbairiid, kitermelés 48 %;

3-(I-acctil-l3-amino -2,3- di!űdro-6-mclii-8a-crgolinil)-l,l-dietil-karbamid, kitermelés 81 %;

[q:]d = +14° (c = 0,5, kloroformban);

3-(l -acetil-12-amino -9,10 -didehidro - 2,3 - dihidro-6-metil-8a-ergolinil)-l ,1 -dietil-karbamid, kitermelés 65 %;

[o:]d = +111° (c = 0,5, kloroformban);

3 -( 12 -amino-6 -me ti ! -8a-ergoímil) - i,l - dietil-karbamid, kitermelés 83 %;

3-{13-amino-6-metil-8a-ergolinil) -1,1 - dietil-karbamid, kitermelés 68 %;

[ö]D = 0° (c = 0,5, kloroformban);

3( 12-amino-9, 10-d!dehidro-6-metil-8a-crgolinil)-1,1 -dietil-karbamid, kitermelés 53 %;

ebből a borkősavas só (1:1), kitermelés 83 %; [a]p = -320° (c = 0,5, piridinben);

3-{14-amlno-9, 10-didehídro-6-metil-8a-ergolinil)-! ,1 -dietil-karbamid, kitermelés 65 %; lajp = -305° (e = 0,5, kloroformban);

3 -( 12, 14-diamino-6-nieti!-8a-ergolinil)-1,1 -dietil-karbamid, kitermelés 56 %;

3-(13-amino-6-metil-8í3-e:-golinil) -1,1 - dietil-karbamid, kitermelés 82 %;

[q]0 = 0° (c = 0,5, borkősavas só piridinben);

3-(13-amino-! ,6-di'uetil-8o-ergolinil)-l ,1 -dietil-karbamid, kitermelés 64 %\

[a]p = —8° (c = 0,5, kloroformban);

3-(í2-amino-9,10-didehidro-6-metil-8ct-ergoliml)-l,- 1-dietil-kar bamid, kitermelés 36 %;

[a]p - -605° (c = 0,5, metanolban);

3-(l -acetil-13-amino-6-metil-8a-ergoliníl)-l ,1 -dietü-karbamid, kitermelés 48 %;

[a]p = -28° (c = 0,5, kloroformban);

3-(13-amino-6-n-propil-8o!-ergolinil)l ,1-dietil-karbamid, kitermelés 80 %;

[a]D = -2° (c = 0,5, kloroformban);

3-(12-amino-2-bróm-9, 10-didehidro-6-rnetil-8a-ergolinil)-l ,1 -dietil-karbamid, kitermelés 63 %;

[a]D = -305° (c = 0,5, kloroformban).

11. példa

355 mg 3-(13-amino-6-metil-8a-ergolinil)-l,l-dictil-karbamidot 10 ml tetrahidrofuránban oldunk, 0,5 ml etil-diizopropil-amint (Hünig-bázis) és 1 ml metil-jodidot adunk hozzá és 3 órán át forraljuk. Az oldószer

191 396

S

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5