191392. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-(alkil-1-piperazinil)-3 kinolinkarbonsavak és ezt tartalmazó antibakteriális szerek és takarmányadalékok előállítására
1 191 392 2 A találmány tárgya eljárás ilj I-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro4-oxo-7-(alkil-l -piperazinil)-3-kinolinkarbonsavak és ezeket a vegyületeket tartalmazó antibakteriális szerek és takarmányadalékok előállítására. Ismeretes, hogy az l-etil-6-fluor-l ,4-dihidro4-oxo-7- -(l-piperazinil)-3-kinolinkarbonsav (morfloxacin) antibakteriális tulajdonságokkal rendelkezik. (J. Mcd. Chem. 23, 135811980]). Azt találtuk, hogy az új (1) általános képletu l-ciklopropil-6-fluor -1,4 -dihidro4-oxo-7-(alkil-l -piperazinil)-3- -kinolinkarbonsavak - ahol R1 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben hidroxilcsoportlal szubsztituált 1-12, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport, R3 és R5 jelentése hidrogénatom, R2 és R4 azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom vagy 1-4, előnyösen 1-2 szénatomos alkilcsoport és R2, és R4 közül legalább egy alkilcsoportot jelent — valamint ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós-, alkálifém és alkáliföldfém sói és hidrátjai erős antibakteriális hatást mutatnak. Azt találtuk továbbá, hogy az (1) általános képletű I-ciklopropil-6-fluor -1,4- dihidro-4-oxo-7-(alkii-l-piperazinil)-3-kinolinkarbonsavakat úgy állíthatjuk elő, hogy a (II) képletű 7-klór-l-ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro4- -oxo-3-kinolinkarbonsavat egy (III) általános képletű piperazinszármazékkal — ahol R1, R2, R3, R4 , Rs jelentése a fenti - adott esetben savmegkötőszer(ek) jelenlétében reagáltatjuk (a. eljárás). Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R1 hidrogénatomtól eltérő, előállíthatjuk úgy is, hogy az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet, azaz valamely (IA) általános képletű vegyületet - ahol R2, R3, R4 és R5 jelentése a fenti — egy (IV) általános képletű vegyülettel - ahol R1 jelentése a fenti, de hidrogénatomtól eltérő és X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom — savmegkötőszer jelenlétében reagáltatunk (b. eljárás). Meglepő módon a találmány szerint előállított vegyiiletek nemcsak jobb antibakteriális hatásukkal tűnnek ki, mint a technika állásából ismert vegyületek, hanem lényegesen jobb felszívódóképességük is van. Ezért a humán és az állatgyógyászatban hatóanyagként alkalmasak és az állatgyógyászatban a halak kezelését és betegség megelőzését kell kiemelni. A találmány szerint előállított hatóanyagok tehát a gyógyszerkincset gazdagítják. Ha az a. módszernél 2-metilpiperazint és 7-klór-l-ciklopropil-6-fluor-1,4- dihidro4-oxo-3-kino!inkarbonsavat használunk kiindulási anyagként, akkor a reakció lefolyását az 1. reakcióvázlattal szemléltethetjük. Ha a b. módszer szerint járunk el, és kiindulási anyagként etiljodidot és l-ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro4- -oxo-7-(3-metil-l -piperazinil)-3-kinolinkarbonsavat használunk, akkor a reakció lefolyását a 2. reakcióvázlat mutatja. Az a. eljárás szerint kiindulási anyagként használt (II) képletű 7-klór-l -cikIopropiI-6-fluor-l ,4-dihidro4-oxo-3- -kinolinknrbonsav előállítását a 3. reakciósémával szemléltethetjük. Eszerint a (2) képletű malonsavdietilésztert az (1) képletű 2,4-diklór-5-fluor-benzoilkloriddal magnéziumalkoholát jelenlétében a (3) képletű acilmalonészterré acilezzük. Az (1) képletű vegyidet leírását a 3 142 856.8 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi bejelentésben találjuk, az acilczést pedig Organikum 3. kiadás, 1964, 438. oldalon írták le. A (3) képletű vegyület részleges elszappanosításával és dekarboxilezésével vizes közegben katalitikus mennyiségű kénsavval vagy para-toluolszulfonsavval jó termeléssel kapjuk a (4) képletű aroilecetsavetilésztert, amely orto-hangyasavtriclilésztcr és ecctsavanhidridde! az (5) képletű 2-(2,4-diklór-5-fluorbcnzoil)-3-ctoxi-nkrilsavelilészterré alakul. Az (5) képletű vegyületet ciklopropilaminnal reagáltatva oldószerben, például metilénkloridban, alkoholban, kloroformban, ciklohexánban vagy toluolban enyhén exoterm reakcióval a kívánt (6) képletű közbenső termékké alakíthatjuk. A (6) képletű vegyület (7) képletű vegyületté történő gyűrűzárási reakcióját 60-300, előnyösen 80-180 °C közötti hőmérsékleti tartományban végezzük. Hígítószerként dioxánt, dimctilszulfoxidot, N-metil-pirrolidont, szulfolánt, hexametilfoszforsavtriamidot és előnyösen N,N-dimetilformamidot használhatunk. Savmegkötőként ebben a reakciólépésben kálium-tercier-bulanolátot, butillítiumot, lítiumfenilt, fenilmagnéziumbromidot, nátriummetilátot, nátriumhidridet és különösen előnyösen kálium- vagy nátriumkarbonátot használhatunk. Előnyös lehet, hogyha a bázist 10 mól%-os feleslegben alkalmazzuk. Az utolsó lépésben bekövetkező észterhidrolízis bázikus vagy savanyú feltételek mellett végezve 7-klór-l -ciklopropil-6-fluor -1,4- dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsavat [(II) képletű vegyület] kapunk. Ennél a szintézisnél kiindulási anyagként használt (1) képletű 2,4-diklór-5-fluor-benzoilkloridot és a megfelelő karbonsavat, valamint az (1) képletű vegyület előállításához szükséges (10) képletű 3-fluor4,6-diklórtoluolt az irodalomban még nem írták te. Az alábbi 4. reakcióvázlat mutatja a (8) képletű 2,4-diklór-5-metil-anilinböl kiinduló közbenső termékek előállítását. Eszerint a (8) képletű 2,4-diklór-5-mctil-anilint nátriumnitrit segítségével diazotáljuk és az eközben keletkező diazóniumsót dimetilamínnal a (9) képletű triazénné alakítjuk. A (9) képletű triazént feleslegben levő vízmentes hidrogénfluoridban oldjuk. Eközben a triazén 2,4-diklór-5- -metilbenzol-diazöniumfluoriddá és dimetilaminná hasad. A közbenső termék izolálása nélkül ezt az oldatot 130— 140 °C-on nitrogén lehasadása közben termikusán bontjuk 3-fluor4,6-diklórtoluo!lá. [(10) képlet] Termelés: 77,7%. A (10) képletű 3-fluor4,6-diklórtoIuolt 110-160 °C-on ultraibolyabesugárzás közben a (11) képletű 2,4-diklór-5-fluor-l-triklórmetilbenzollá klórozzuk. A (11) képletű vegyületet 95 %-os kénsavval elszappanosítjuk és így (12) képletű 2,4-diklór-5-fluor-benzoesavat kapunk, amelyet tionilkloriddal az (1) képletű karbonsavkloriddá alakítjuk. (Forráspont 20 mbar nyomáson 121 °C;ng) = 1,5722.) A kiindulási anyagként használt (III) általános képletű piperazinszármazékok ismertek, vagy az irodalomból ismert módon állíthatók elő. Példaképpen a következőket említhetjük meg: 2-metilpiperazin, 1,2-dimetilpiperazin, cisz- és tranz-2,5-dimetil-piperazin,cisz-és tranz- 2,6-dimetilpiperazin, 2,3-dimetilpiperazin, 2,3,5-trimetilpiperazin, 2,3,5,6-tetrametilpiperazin, 2-etilpiperazin, 2-etil-3,6-dimetil-piper-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
