191388. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alkiltriazol-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

191 388

2

(2,3-dimetil-benzil)-l H-l ,2,3-triazol-4-karboxamidot állítunk elő. Etil-acetátból végzett átkristályosítás után a termék olvadáspontja: 217-219°.

8. példa

A 2. példában leírtakkkal analóg módon járunk el, de kiindulási anyagként l-(o-klór-fenll)-fenetil-kloridot használunk. Ilyen módon, l-(o-klór-fenil>etil-azidon iq keresztül, 5-amino-l-[l-(o-klór-fenil)-etil]-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamid-terméket állítunk elő, melynek olvadáspontja (etanolból végzett átkristályosítás után): 202- 204°.

12. példa

13,1 g (0,05 mól) l-(o-klór-benzil)-5-dimetilamino- 1 H-1,2,3-triazol-4-karbonsavnitril 300 ml etanollal és 25 5 ml 5n nátrium-hidroxiddal készített oldatához 40-50° hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 25 ml 30 %-os hidrogén-peroxid-oldatot. A cseppenkénti hozzáadagolás befejezése után az elegyet még 2 órán keresztül 40-50°-on keverjük, majd 600 ml vízzel hígítjuk és a kivált terméket leszívatjuk. Ezt előbb vízzel mossuk, majd 70 %-os etanolból kristályosítjuk. Ilyen módon l-(o-klór-benzil)I 5-dimetilamino-lH-l ,2,3-triazol-4-karboxamidot kapunk, melynek olvadáspontja: 164-166°.

9. példa

Ugyancsak a 2. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de l-(o-klór-fenil)-propil-kloridot használunk 20 kiindulási anyagként. így l-(o-klór-fenil)-propil-azidon keresztül 5-amino-l-[l-(o-klór-fenil)-propil]-lH-l,2,3- triazol-4-karboxamidhoz jutunk, ez a vegyület etanolból végzett átkristályosítás után 152—153°-ön olvad.

10. példa

15 i

13. példa

93 g (0,03 mól) l-(o-klór-benzil)-lH-l,2,3-triazol-4,5- dikarbonsav-dimetilésztert feloldunk 250 ml metanolban, majd az oldatot 50° hőmérsékleten ammóniával telítjük. Ezután a reakcióelegyet 3 napig 60°-on állni hagyjuk, majd lehűtjük. A kristályosán kivált terméket leszívatjuk és azt metanollal mossuk. Ilyen módon l-(oklór-benzil)-lH-l,2,3-triazol-4,5-dikarboxamidot ka- 25 punk, melynek olvadáspontja: 222—224°.

A 6. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de kiindulási anyagként l-(o-klór-fenil)-butanolt használunk. így l-(o-klór-fenil)-butil-azidon keresztül 5-amino- 30 l-[l-(o-klór-fenil)-butil]-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamidot állítunk elő. A termék olvadáspontja (metanolból végzett átkristályosítás után): 150-152°.

11. példa

35

25,2 g (0,1 mól) 5-amino-l-(o-klór-benzil)-lH-l,2,3- triazol-4-karboxamidot feloldunk 100 ml dimetil-formamidban és az oldathoz 0°-on keverés közben hozzácsepegtetünk 30,6 g (0,2 mól) foszfor-triklorid-oxidot 4° (foszforoxiklorid). A reakcióelegyet ezután 80° hőmérsékletre gyorsan felmelegítjük és ezt elérve azonnal 20°- : ra visszahűtjük. Ezen a hőmérsékleten 100 ml In sósavat csepegtetünk hozzá, majd ismét gyorsan felmelegítjük és 5 percig visszafolyatás közben forraljuk. A forró reakció- 45 oldatot 400 ml vízzel hígítjuk és a kivált terméket leszívatjuk. Ezt vízzel többször mossuk, majd etil-alkoholból kristályosítjuk. Ilyen módon 5-aminol-(o-klór-benil)-lH- 1,2,3-triazoM-karbonsavnitrilt kapunk, melynek olvadáspontja: 174—176°. 50

11,2 g porított kálium-hidroxid és 1,6 g (0,005 mól) tetrabutil-ammónium-bromid 100 ml acetonitrillel készített szuszpenziójába 20—25°-on végzett keverés közben cseppenként beadagoljuk 11,7 g (0,05 mól) 5-amino-l(o-klór-benzil)-lH-l,2,3-triazol-4-karbonsavnitril és 21,3 g (0,15 mól) metil-jodid 250 ml acetonitrillel készült oldatát. Egy óra múlva az oldatot a szervetlen anyagról dekantáljuk, majd az acetonitrilt vákuumban elpárologtatjuk. A kapott maradékot dietil-éterben oldjuk, az oldhatatlan anyagot kiszűrjük és az éteres oldatot szilikagélen keresztül szűrjük. Az éter elpárologtatása után 1- (o-klór-benzil)-5-dimetilamino-lH-l,2,3-triazol-4-karbonsavnitrilt kapunk, a nevezett vegyület olvadáspontja: 64-67°.

55

60

65

A kiindulási anyagot például az alábbi módszerrel állíthatjuk elő:

8,4 g (0,05 mól) o-klór-benzil-azidot feloldunk 50 ml benzolban és az oldatot visszafolyatás közben forraljuk, miközben cseppenként hozzáadagolunk 8 g (0,054 mól) acetiléndikarbonsav-diemetilésztert 25 ml benzolban oldva. A reakcióelegyet még egy óráig visszafolyatás közben forraljuk, majd 75 ml ciklohexánnal hígítjuk, lehűtjük és a hűtés hatására kikristályosodó anyagot leszívatjuk. Dietil-éter és hexán (1:1) elegyével végzett mosás után l-(o-klór-benzil)-lH-l ,2,3-triazol-4,5-dikarbonsavdimetilésztert kapunk, amely 88-91°-on olvad.

14. példa

2,7 g (10 mmól) l-(o-klór-benzil)-5-metoxi-lH-l,2,3- triazol-4-karbonsavat 15 ml kén-diklorid-oxiddal (tionilkloriddal) 30 percig visszafolyatás közben forralunk. Ezután a kén-diklorid-oxid feleslegét 60°-on vákuumban ledesztilláljuk és a visszamaradt l-(o-klór-benzil)-5-metoxi-lH-l,2,3-triazol4-karbonsav-kloridot 20 ml toluolban oldjuk. Ezt a toluolos oldatot 0-5° hőmérsékleten 20 ml tömény vizes ammóniaoldatba csepegtetjük. Ezt követően a kivált terméket leszívatjuk és azt vízzel többször mossuk. Ilyen módon l-(o-klór-benzil)-5-metoxilH-l,2,3-triazol-4-karboxamidot kapunk, melynek olvadáspontja: 185—187°.

A kiindulási anyagot például az alábbi módszerrel lehet előállítani:

1,15 g (50 mmól) nátriumnak 50 ml etanollal készített oldatához hozzáadagolunk 25 ml etanolban levő

8,4 g (50 mmól) o-klór-benzil-azidot és 8 g (50 mmól) malonsav-dietil-észtert, majd az így kapott reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyhez ezután 10—20° hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 6,3 g (50 mmól) dimetil-szulfátot, majd egy óra múlva az elegyet 25°-on vákuumban bepároljuk. A ma-