191388. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alkiltriazol-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1-191 388 2 A rekació során szükség esetén valamilyen kondenzálószer jelenlétében és előnyösen valamilyen inert oldószerben dolgozunk. Amennyiben valamilyen anhidridje alakjában levő karboxilcsoportot tartalmazó vegyületből indulunk ki, ügy a kondenzálószer valamilyen bázisos kondenzálószer, így egy alkálifém-hidroxid vagy' -karbonát, vagy valamilyen szerves nitrogénbázis, minta! bevezetendő aminocsoportnak megfelelő amin, felesleg-! ben alkalmazva, vagy egy tercier szerves nitrogénbázis, j mint pl. egy tri(rövidszénláncú)alkil-amin vagy egy tercier heteroaromás nitrogénbázis (pl., a trietil-amin vagy a piridin). Észterezett karboxilcsoportok esetén valamilyen savas kondenzálószert használunk, ilyenek azj ásványi savak, mint a hidrogén-halogenidek és az ezekhez i hasonlók. A (VI) általános képletfí kiindulási anyagokat - amennyiben ezek eddig ismeretlenek - a szokásos módszerekkel lehet előállítani. Például úgy járunk el, hogy egy (II) általános képletű azidot egy (VII) általános képletű vegyülettel vagy (Vila) általános képletű vegyü- 20 lettel, vagy ennek tautomerjével és/vagy sójával reagáltatunk, a (III) általános képletű és (Illa) általános képletű vegyületekkel végzett reakcióval kapcsolatban már ismertetett módon, Ph, alk, Y4 és Y5 jelentése a fentiekben megadott. 25 Azokat a (VI) általános képletű kiindulási vegyülete- ' két, ahol Ys rövidszénláncú alkoxicsoportot jelent, még úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (II) általános képletű azidot egy (HOOC-CH2-Y4) általános képletű savval vagy észterével, így rövidszénláncú alkilészterével, mint 30 egy maíonsav-di(rövidszénláncú)alkil-észterrel és/vagy ennek valamilyen sójával, előnyösen egy alkálifémalkanolát jelenlétében reagáltatjuk és az így képződött 5 -hid roxi-1 -(Ph-alk)4-Y 4 -1 H-1,2,3 -triazol hidroxilcsoportját rövidszénláncú alkilcsoporttal alkilezzük, előnyö- 35 sen egy reakcióképes rövidszénláncú alkil-észterrel, mint dimetil-szulfáttal nátrium-hidroxid jelenlétében. Az olyan (I) általános képletű új vegyületeket, ahol R, jelentése di(rövidszénláncú)alkil-amino-csoport és R2 jelentése cianocsoport, úgy is előállíthatjuk, a d) eljárás 40 szerint, hogy valamely (Vili) általános képletű vegyület, ahol Ph és alk jelentése a fentiekben megadott, aminocsoportját két rövidszénláncú alkilcsporttal helyettesítjük. Ezt például egy rövidszénláncú alkanol reakcióképes észterével, mint pl. egy rövidszénláncú alkil-halo- 45 geniddel, mint -bromiddal vagy-jodiddal, rövidszénláncú alkil-szulfonáttal, mint metánszulfonáttal, vagy p-toluolszulfonáttal vagy egy di(rövidszénláncú)alkil-szulfáttal, mint dimetil-szulfáttal, előnyösen bázisos közegben, így nátrium- vagy kálium-hidroxid jelenlétében és előnyösen 50 fázis-transzfer-katalizátor, mint tetrabutil-ammóniumbromid vagy benzil-trimetil-ammónium-klorid jelenlétében hajtjuk végre. A fenti eljárásokkal kapott vegyületeket úgy alakíthatjuk át más (I) általános képletű vegyületekicé, hogy 55 egy vagy több változtatható helyettesítőt másféle helyettesítővé alakítunk át. így például az R2 cianocsoportot karbamoilcsoporttá lehet hidrolizálni, amit például bázisos reakciókörülmények között, így valamilyen alkálifém-hidroxid jelen- 60 létében végzünk. A fordított irányú reakciót, vagyis az R2 karbamoilcsoportnak cianocsoporttá történő dehidratálását, például valamilyen vízelvonószerrel, így egy savanhidriddel> mint diforszfor-peutoxiddal vagy foszfor-triklorid- 6® oxiddal (foszforoxikloriddai) valósíthatjuk meg, de egy ciklusos szilazánnal vagy egy diklór-karbénncl, illetve triklórmetánnal is elvégezhetjük, 40 %-os nátrium-hidroxid-oldat és valamilyen fázis-transzfer-katalizátor, mint 5 benzil-trimetil-ammónium-kloridjelenlétében. A primer aminocsportot képviselő helyettesítőt rövidszénláncú alkanoil-amino-csoporttá alakíthatjuk. I A rövidszénláncú alkanoilcsoportot például a megfelelő : savanhidriddel vagy savkloriddal, mint ecetsavanhidrid- 10 ! del, továbbá az ecetsav vagy a hangyasav valamilyen j vegyes anhidridjével, és szükség esetén valamilyen bázis, I mint trietil-amin vagy piridin, vagy pedig valamilyen sav, j mint kénsav jelenlétében visszük be. A kapott és sóképzésre alkalmas szabad vegyületekből 15 , ismert módszerekkel savaddíciós sókat készíthetünk; így például a szabad vegyületnek valamilyen alkalmas oldószerrel vagy oldószereleggyel készített oldatát az előbbiekben már megnevezett savakkal vagy ilyen savak oldatával, vagy valamilyen alkalmas anioncserélővei reagáltatjuk. A kapott savaddíciós sókat önmagában ismert módszerekkel szabad vegyületekké alakíthatjuk át, ezt például egy bázissal, mint egy alkálifém-hidroxiddal, valamilyen fém-karbonáttal vagy -hidrogén-karbonáttal, vagy ammóniával, illetve egy alkalmas anioncserélővei végzett . kezeléssel valósítjuk meg. Az új vegyületek és sóik hidrát formájában is kaphatók, illetve azok a kristályosításuknál használt oldószert megköthetik. A szabad formában vagy sóik alakjában levő új vegyü■ letek között szoros összefüggés van, emiatt mind az eddigiekben, mind a következőkben a szabad vegyületek értelemszerűen és célszerűen ezek sóit, illetve a sók alatt a megfelelő szabad vegyületeket is érteni kell. Az (I) általános képletű új vegyületeket gyógyszerkészítmények hatóanyagaként, alkalmazhatjuk, ezek a terápiásán hatásos mennyiségű hatóanyag emellett még valamilyen gyógyszerészeti szempontból alkalmas szervetlen vagy szerves hordozóanyagot is tartalmaznak. A hordozóanyagok szilárd vagy folyékony halmazállapotú anyagok lehetnek, melyek mind az enterális, mind az orális, mind a parentarális beadást lehetővé teszik. így például tablettákat vagy zselatinkapszulákban levő készítményeket alkalmazhatunk, ezek a hatóanyagot hígítószerekkel, mint laktózzal, dextrózzal, szacharózzal, mannittal, szorbittal, cellulózzal és/vagy glicinnel és/ vagy csúsztatószerekkel, mint kovafölddel, talkummal, sztearinsawal vagy valamilyen sójával, mint magnézium- vagy kalcium-sztearáttal és/vagy polietilén-glikollal együtt tartalmazzák. A tabletták még kötőanyagot, mint magnézium-alumínium-szilikátot, keményítőféleségeket, mint kukoricakeményítőt, búzakeményítőt, rizskeményítőt vagy marantakeményítőt, zselatint, tragantot, metil-cellulózt, nátrium-karboxi-metil-cellulózt és/ vagy polivinil-pirrolidont is tartalmazhatnak. Kívánt esetben a tabletták előállításánál még szétesést elősegítő szereket, mint keményítőféleségeket, agar-agart, alginsavat vagy valamilyen sóját, mint nátrium-aliginátot és/ vagy egy efferveszcens keveréket, továbbá adszorbenseket, színezékeket, ízanyagokat és édesítőszereket is alkalmazhatunk. Az (I) általános képletű új vegyületeket továbbá parenterálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények vagy infúziós oldatok alakjában is használhatjuk. Az ilyen oldatok előnyösen izotóniás vizes oldatok vagy szuszpenziók lehetnek és ezeket például fagyasztva
