191388. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alkiltriazol-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

191 388

2

értékeket egereken és az alábbi értékeket kaptuk (mg/kg

orálisan adagolva):

5 -amino-1 -(o-klór-benzil)-l H-l ,2,3 -triazol- 4-karboxamid :

17;

1 -(o-klór-b enzil)-1 H-1,2,3-triazol- 4-karboxamid:

26;

1 -(o-klór-benzil)-l H-l,2,3-4,5- dikarboxamid:

17 és

5-amino 1 -1 (o-metil-benzil)-1 H-1,2,3-triazol-4- karboxamid:

24.

Az (I) általános képletű vegyületeket ennélfogva előnyösen használhatjuk a legkülönbözőbb eredetű konvulziók ellen, így például az epilepszia kezelésére. Ezeket a 15 vegyületeket ennek megfelelően antikonvulzív hatású gyógyszerkészítmények, így antiepileptikumok hatóanyagaként alkalmazhatjuk.

A találmány elsősorban az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítási eljárására vonatkozik, ahol Ph 20 jelentése 2-halogén-fenil-csoport, 2-trifluormetil-fenilcsoport, 2-(rövidszénláncű) alkil-fenil-csoport, 2,3- vagy

2,6-dihalogén-fenil-csoport, 2-halogén-3-(rövidszén!áncú)alkil-fenil- vagy 3-halogén-2-(rövidszénláncú)alkilfenil-csoport, 2-haIogén-6-(rövidszénláncú)alkil-fenil-eso- 25 port, 2,3-vagy 2,6-di(rövidszénláncű) alkil-fenil-csoport,

3-halogén-2-trifluormetil-fenil- vagy 2-halogén-3-trifluormetil-fenil-csoport vagy 2-halogén-6-trifluormetil-fenilcsoport, alk l,l-(rövidszénláncú)alkilidéncsoportot képvisel, R, hidrogénatom, rövidszénláncű alkilcsoport, 30 rövidszénláncú alkoxicsoport, aminocsoport, di(rövidszénláncú)-alkil-amino-csoport, karbamoilcsoport, R2 karbamoilcsoportot, N,N-di(rövidszénláncú)alkil-karbamoil-csoportot jelent.

A találmány mindenekelőtt az olyan (I) általános kép- 35 letű vegyületek előállítási eljárására vonatkozik, ahol Ph jelentése rövidszénláncű alkilcsoportokkal vagy halogénatomokkal, rövidszénláncű alkilcsoporttal és halogénatommal és/vagy trifluormetilcsoporttal legfeljebb háromszor fenilcsoport (emellett a rövidszénláncű alkil- 40 csoport például metiicsoportot jelent, illetve a halogénatom legfeljebb 35-ös atomszámű, vagyis fluor-, klórvagy brómatom), például 2-(rövidszénláncú)alkil-fenilcsoportot, 2- vagy 3-halogén-fenil-csoportot, 2,3-, 2,4- vagy 2,6*dihalogén-fenil-csoportot jelent, alk rövidszén- 45 láncú alkilidéncsoport, mint például metiléncsoport, etilidéncsoport vagy 1,1-propilidéncsoport, Rj aminocsoportot, rövidszénláncű alkanoil-amino-csoportot, mint formil-amino, acetil-amino-csoportot, vagy di(rövidszénláncű)alkil-amino-csoportot. mint például di- 50 metil-amino- vagy dietil-amino-csoportot képvisel és Rí jelentése karbamoilcsoport, N-(rövidszénláncú)aIkanoilkarbamoil-csoport, mint formil-, acetil-karbamoil-csoport, N-(rövidszénláncű)-aIkil-karbamoit- vagy N,N-di(rövidszénláncú) alkil-karbamoil-csoport, mint N-acetilkarbamoil-csoport, N-metil-karbamoil-csoport, vagy N,N-dimetil-karbamoil-csoport.

A találmány különösen az olyan (1) általános képletű vegyületek előállítási eljárására vonatkozik, ahol Ph rövidszénláncú alkilcsoportként metil- vagy etilcsoporttal, illetőleg legfeljebb 35-ös atomszámú halogénatommal, például klóratommal helyettesített fenilcsoportot, így 2-halogén-fenil-csoportot, mint 2-fluor-, 2-klórvagy 2-bróm-fenil-csoportot, 2-trifluormetil-fenil-csoportot, 2-(rövidszénláncú)alkil-fenil-csoportot, mint 2-metilvagy 2-etil-fenií-csoportot, 2,3- vagy 2,6-dihalogén-fenilcsoprtot, mint 2,6-diklór-fenil-csoportot, vagy 2,3- vagy 2,6-di(rövidszénláncú)alkil-fenii-csoportot, mint 2,- 3-dimetil-fenil-csoportot jelent, alk jelentése l,l-(rövid- 5 szénláncú)alkilidéncsoport, mint metilén-, etilidén- vagy 1,1 propilidéncsoport, Rt jelentése amino-csoport vagy di(rövidszén!áncú)alkil-amino-csoport, mint dimetil-amino- vagy dietil-amino-csoport és R2 karbamoilcsoport. A találmány leginkább a kiviteli példákban név sze- 10 I rint ismertetett (I) általános képletű vegyületek előállí- I tási eljárására vonatkozik.

Az olyan (I) általános képletű új vegyületeket, ahol Rí jelentése hidrogénatom, amino-, rövidszénláncú , alkil- vagy helyettesítetlen karbamoilcsoport, R2 jelentése helyettesítetlen vagy rövidszénláncú atkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált vagy N’-(rövidszénláncú)alkil- I aza-4—6 szénatomos)alkilén-csoporttal diszubsztituált : karbamoilcsoport és alk és Ph jelentése a fenti, az a) eljárás szerint úgy állíthatjuk elő például, hogy valamely (II) általános képletű azidot egy (III) általános képletű : vegyülettel illetve egy (Illa) általános képletű vegyülettel és/vagy sójával reagáltatunk — a (III) általános képletben R'i jelentése helyettesítetlen karbamoilcsoport, és a (lila) általános képletű vegyületben RÍ jelentése R2 fenti jelentésével azonos, Y, jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy helyettesítetlen karbamoilcsoport — és egy a fenti eljárással kapott vegyiiletet kívánt esetben más (I) általános képletű vegyületté alakítunk át.

A (III) általános képletű vegyületek sóiként és a (Illa) általános képletű vegyületek sóiként ezek fémsóit, így alkálifémsóit alkalmazzuk.

A reakciót a szokásos módon valósítjuk meg, előnyösen valamilyen inert oldószerben, szükség esetén valamilyen kondenzálószer jelenlétében és/vagy szobahőmérsékletnél nagyobb hőmérsékleten dolgozunk. Inert oldószerként például az aromás vagy az aralifás szénhidrogéneket, mint a benzolt vagy a toluolt, továbbá az étereket, mint a a terc-butoxi-metánt, a tetrahidrofuránt vagy a dioxánt alkalmazzuk, a (Illa) általános képletű vegyületekkel végzett reakcióhoz még alkoholokat, így rövidszénláncú alkanolokat, mint metanolt, etanolt vagy butanolt is használhatunk oldószerként. A (Illa) általános képletű vegyületek reagáltatásánál kondenzálószerként például valamilyen sóképző köndenzálószert használunk, mint a fém-alkoholátokat, a nátrium-metanolátot, a nátrium-etanolátot vagy egyéb alkálifém-(rövidszénláncú)alkanolátot; fém-amidokat, mint a nátrium-amidot, a lítium-diizopropil-amidot és hasonlókat; vagy fémorganikus vegyületeket, Így rövidszénláncú alkil-magnéziumhalogenideket vagy rövidszénláncú alkil-lítium-vegyületeket, mint metil-magnézium-bromidot, butil-magnéziumbromidot vagy butil-lítiumot.. Az említett kondenzálószerek jelenlétében végzett reakció helyett azonban a 55 (III), illetve a (Illa) általános képletű reagenseket só formájában alkalmazzuk.

Az eljárás egyik előnyös módja szerint például egy (II) általános képletű azidot egy olyan (111) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, melyben Yt hidrogén- 60 atomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelent; benzolban vagy dioxánban, kb. 60-120 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen az elegy forráspontján; vagy egy (Illa) általános képletű vegyülettel végezzük a reakciót, nátrium-metanolát vagy nátrium-etanolát és metanol 65 vagy etanol, mint oldószer jelenlétében, kb. 40—100 V