191366. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(1-szubsztituált-4-piperidil)-1,2-benzizoxazolok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 191 366 2 Analízis: a C22H23FN402 képlet alapján: számított: C = 66,99%; H = 5,88%; N= 14,21%; talált: C = 66,95 %; H = 5,94%; N = 13,88%. 22. példa 6-metoxi-3- <1- [1,3-dihidro-2-oxo-2H-benzimidazol-l-il-propil]4-piperidil >-í ,2-benzizoxazol 4,1 g 6-metoxi-3-(4-piperidil)-l,2-benzizoxazol, 3,7 g l-(3-klór-propil)-l ,3-dihidro-2H-benzimidazo!-2-on, 3,1 g nátrium-karbonát, néhány kálium-jodid kristály és 125 ml 2-metil4-pentanon elegyét visszafolyató hűtő alatt nitrogén-áramban keverjük és melegítjük 16 óra hosszat. A reakcióelegyet 300 ml vízbe öntjük és a rétegeket elkülönítjük. A vizes réteget kétszer extraháljuk diklór-metánnal. Á szerves rétegeket összeöntjük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott olajat éterrel eldörzsölve a szilárd anyagot elkülönítjük. A szilárd anyagot kétszer átkristályosítjuk toluolbó! és így 2,7 g (37,7 %) terméket kapunk, amely 176—178 °C-on olvad. Analízis: a C23Il2<íN403 képlet alapján számított: C = 67,96%; H=6,44%; N= 13,78%; talált: C = 68,32 %; H = 6,48%; N= 13,57%. 23. példa 3-[ 1-{6-fluor-l, 2-benzizoxazol-3-propil)- 4-piperidil]-1,2-benzizoxazol -hidrobromid 1,55 g 3-(4-piperidil)-l ,2-benzizoxazol-hidrogénklorid, 2,00 g 3-(3-klór-propil>6-fluor-l,7-benzizoxazol, 1,95 g kálium-karbonát és néhány kálium-jodid kristály elegyét 90 °C-on keverjük 8 óra hosszat, majd éjjel szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 100 ml vízbe öntjük és etilacetáttal extraháljuk. Az éteres extraktumot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert vákuumban elkülönítjük. A kapott olajat szilikagél-oszlopon (30:1) kroinatografáljuk és eluálószerként kloroformot használunk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és olajat kapunk. Az olajat éterben feloldjuk és éter-hidrogénbromid-oldatot csepegtetünk hozzá. A kapott sót metanol és éter elegyéből átkristályosítva 242— 244 °C-on olvadó terméket kapunk. Analízis:a C22H22N302F HBr képlet alapján: számított: C = 57,40%; H = 5,00%; N = 9,14%; talált: C = 57,33 %; H = 5,03 %; N = 9,11 %. 24. példa 3-[ 1 -(6-fluor-l, 2-benzizoxazol-3-propil)4-piperidil]-5-fluor-l,2-benzizoxazol-hidrogénklorid 6,0 g 5-f!uor-3-(4-piperidil)-l,2-benzizoxazol-hjdrogénklorid, 7,6 g (80 %-os tisztaságú) 3-(3-klór-propil)-6- -fluor-1,2-benzizoxazol, 7,5 g kálium-karbonát és 75 ml dimetil-formamid elegyét 100 °C-qn 4 óra hosszat keverjük. A lehűtött clegyet 250 ml vízbe öntjük és a vizes szuszpenziót kétszer extraháljuk etilacetáttal. Az extraktumot vízzel telített nátrium-karbonáttal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és szilárd anyagot kapunk, melyet éterben feloldva sóvá alakítunk, éter-sósav-oldat hozzáadásával. A sót kétszer átkristályosítjuk dimetil-formamid és éter elegyéből és így 3,1 g (31,0%) terméket kapunk, amely 244—245 °C-on olvad. Analízis: a C22H2,F2N302 HCI képlet alapján számított: C = 60,89 %; H = 5,11 %; N = 9,68 %; talált: C =60,52 %; H = 5,10%; N = 9,82%. 25. példa 3- (3- [4-(5-fluor-l ,2-benzizoxazol-3-il)-piperid-l-il]-f.:opii > -2 -rnetil-indol 5,0 g 5-fluor-3-(4-piperidil)-l,2-benzizoxazol-hidrogénklorid. 14,0 g kálium-karbonát, 7,0 g 2-metiI-3-(3-fenil-szuIfonil-propil)-indol és 75 ml dimetil-formamid elegyét nitrogén-áramban 90 °C-on 14 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel telített sóval mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítva szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd terméket éterrel eldörzsöljük és kétszer átkristályosítjuk etanól és víz elegyéből. 3,3 g (43,4 %) terméket kapunk. Op,: 144—146 °C. Analízis:a C24H23FN30 képlet alapján számított C = 73,63 %; 11=6,70%; N = 10,73%; talált: C = 73,62 %; H =6,71 %; N = 10,84 %. 26. példa 3-[l-(6-fluor-l ,2-benzizoxazol-3-propil) - 4-piperidil]-6-fluor-l ,2-benzizoxazol-hidrogénklorid 2,21 g 3-(4-piperidil)-6-fluor-l,2-benzizoxazol, 6,13 g nátrium-hidrogén-karbonát, néhány kálium-jodid kristály és 2,13 g 3-(3-klór-propil)-6-fluor-l ,2-benzizoxazol 20 ml dimetil-formamiddal készített elegyét 2 óra hoszszat keverjük 90-100 °C-on. A reakcióelegyet leszűrjük és a szűrési maradékot 30 ml diklór-metánnal mossuk. Az oldószereket vákuumban lepároljuk és a maradékot 30 ml etanolban oldjuk. Hozzáadjuk 400 ml félig telített nátrium-klorid-oldathoz. A csapadékot elkülönítjük, kétszer 40 ml vízzel mossuk, vákuumban foszfor-pentoxid felett szár ítjuk. A csapadékot éter és diizopropil-éter elegyével eldörzsöljük. A csapadékot 50 ml etanolban feloldjuk és 0,7 ml koncentrált sósavat adunk hozzá. Az elegyet 60 °C-ra melegítjük és az oldószert vákuumban desztilláljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük, leszűrjük és izopropanol, metanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. 1,6 g (36,0 %) terméket kapunk, amely 220 °C-on olvad. Analízis : a C22 H2i C1F2 N3 02 képlet alapján számított: C = 60,89%; H = 5,11 %; N = 9,68%; talált: C = 60,33 %; H = 5,09%; N = 9,78%. 27. példa 3-[ 1 -(6-fluor-l ,2-benzizoxazol-3-propil)4-piperidil]-5- -metoxi-1,2-benzizoxazol-hidrpgénbromid 2,5 g 5-metoxi-3-(4-piperidil)-l ,2-benzizoxazol-hidro-5 1ü 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
