191357. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaglandin és prosztaciklin-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 191 357 2 A találmány tárgya eljárás új prasztaglandinok és prosztaciklinek előállítására, és gyógyszerként való alkalmazására. Háromszorosan, négyszeresen (arachidonsav) és ötszörösen telítetlen, természetes előfordulású 20 szénatomos zsírsavak biológiai átalakulási termékei közül mindenekelőtt a prosztaglandinok, prosztaciklinek és tromboxánok nagy gyógyászati jelentőségűek, különösen analógjaik formájában. Ezen anyagoknak a receptorral való kölcsönhatása, azaz a biológiai hatás szelektivitása és időtartama, valamint az anyagcsere (/3-oxidáció) szempontjából nagy fontosságú az 1-karboxilcsoport funkcionalitása. Az 1-karbonsavakkal összehasonlítva az 1-észterek, az I-amidok és különösen az 1-szulfonamidok vagy az 1-acil-amidok eltérő biológiai hatásspektrummal rendelkeznek (például T. K. Schaaf és H. J. Hess, J. Med. Chem. 22, 1340 [1979]). Azonban c csoportok - mint az 1-észterek vagy amidok — vagy semlegesek, vagy — mint az 1-acil-szulfonamidok — savasak. Ezért nagyon fontos volt a prosztaglandinok, prosztaciklinek és tromboxánok, valamint analógjaik 1-karboxilcsoportját bázikus származékká átalakítani, értékük megváltoztatása nélkül. A 30 47 759számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban közölt új eljárás segítségével most már könnyen végrehajtható a prosztaglandinok, prosztaciklinek, valamint származékaik 1-karboxilcsoportját a megfelelő bázikus A2-oxazolinná, Az-tiazolinná, illetve Az-imidazolinná, valamint nagyobb szénláncú analógokká, mint például 5,6-dihidro-4H-1,3-oxazinná, 5,6-dihidro-4H-l,3-tiazinná és tetrahidropirímidinné átalakítani. Ezeknek az új származékoknak megváltozott és szelektív biológiai hatásspektruma van és különösen a prosztaciklinek esetében kémiai és metabolikus szempontból jelentősen stabilabbak és ezért hosszabb ideig hatásosak, mint a prosztaciklin (PGI2). A találmány tárgya (I) általános képletű, nitrogéntartalmú, telítetlen, heterociklusos vegyületek, amelyek egy további oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmaznak és prosztaglandin F vagy I által szubsztituáltak, előállítása - ahol Rí jelentése egy (l) általános képletű prosztaglandinmaradék - ahol D jelentése hidroxilcsopcrt vagy 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoport — vagy Rí jelentése egy (2) általános képletű prosztaciklinm aradé k — ahol Zt jelentése —CH2-csoport vagy oxigénatom, Z2 jelentése bróm-, hidrogénatom vagy cianocsoport, X4 jelentése mctiléncsoport vagy egy Rio-C I Rt, általános képletű csoport, ahol Rio és Rn hidrogénatom vagy mctilcsoport, X5 jelentése közvetlen kötés és X6 jelentése -CHz-CHjr-CHz-CHa;-CHiCHa^CHr-CHï-CHa ; -CH(CH3)—C=C—CH3 képletű csoport, vagy R, jelentése egy (3) általános képletű prosztaciklinmaradék - ahol X2 je len tése —C=C- vagy transz-CH=CH csoport, X3 jelentése -CH(OH) vagy -CH(OCOCH3) vagy -CH-OSi(CH3)3 csoport, X4 Jelentése -CH2, -CH(CH3) vagy -C(CH3)2 csoport, I X5 jelentése metiléncsoport vagy közvetlen kötés, X6 jelentése íenilcsoport, klór-fenoxi-csoport, vagy abban az esetben, ha X5 közvetlen kötést jelent, akkor X6 -C4H9, -CH^CsC-CH-r-CH3, -CH-t-OeC—Cila vagy -CH(CH3>—1CHy-CHa-CHa csoportot képvisel, X7 jelentése -OH, —OCOCH3 vagy -OSi(CH3)3 csoport, és A2 és B2 jelentése együttesen etiléncsoport, emellett az A2 adott esetben két fluoralommal lehet helyettesítve, és Y jelentése oxigén-, kénatom vagy iminocsoport, Q jelentése >(CR6R7)p általános képletű csoport, ahol p értéke 0 vagy 1, R6 és R7 jelentése hidrogénatom vagy 1—6 szénatomos alkilcsoport. Ha R6 és R7 1—6 szénatomos alkilcsoportot jelent, e csoportok alatt metil-, etil-, propil-, izopropil-, buti!-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, hexil-, izohexilcsoportokat értünk. A O szubsztitucnsck megfelelő -(R6R7)p általános képletű csoportban p értéke ü vaev I. A találmány céljául tűztük ki az (1) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas eljárás kidolgozását. Ezen eljárás szerint valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol Rí jelentése a fenti és Ri2 hidrogénatomot vagy tri(l-6 szénatomos) alkil-szilil-csoportot jelent - adott esetben a szabad hidroxilcsoportok megvédése után egy (III) általános képletű aminnal - ahol Q és Y jelentése a fenti —, szerves foszfinok és perhalogénezett szénhidrogének segítségével, tercier bázisok jelenlétében reagáltatunk és kívánt esetben védett hidroxilcsoportokat teszünk szabaddá és/vagy szabad hidroxilcsoportokat észterezünk. Azokat az (1) általános képletű vcgyülctekct, melyekben Rí (3) általános képletű prosztaciklinrészt jelent, ahol A2, B2, X2, X3, X4, X5, X6 és X7 a fentiekben megadott jelentésű, (IV) és (V) általános képletű bicklusos tiolaktonokból kiindulva is előállíthatjuk metilén-dikloridban, acetonitrilben vagy N,N-dimetil-formamidban, adott esetben tercier bázis, mint trietil-amin jelenlétében, 0-40 °C hőmérsékleten, R és R' a prosztaciklin-kémiában megszokott csoportokat, Ri3 labilis csoportot, például klór-, bróm-, jódatomot, mezil-oxi- vagy tozil-oxi-csoportokat jelent, B2, A2, Y, Q jelentése a fentiekben megadott. A szabad hidroxilcsoportok éter- és acii-védőcsoportjai a szakember előtt ismert csoportok. Előnyösek a könnyen lehasílható étercsoportok, mint például a tetrahidropiranil-, tetrahidrofuranil-, a-etoxi-etil-, trimetil-szilil-, dimetil-terc-butil-szilil- és tri-p-benzil-szilil-csoport. Acilcsoportokként példaképpen megemlítjük az acetil-, propionil-, butiril- és benzoilcsoportot. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
