191353. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(4-/amino-etoxi/-benzoil)-benzo[b]tiofének előállításár
15 191 353 16 ridhól képzelt savkloridclal acilezclt H) g 6-acetoxi-2- -(4-acctoxí-fenil)-bcnzo[b]tiolénböl készült 6-acetoxi- 2 - (4 - acetoxi - fenil) - 3 - /4 - (2 - pirroiidino - etoxi) - benzoil/-benzo[b]tiofént 275 ml metanolban oldjuk és 55 ml 5 n nátriumhidroxid oldatot adunk hozzá. Az elegyet visszafolyatás mellett forraljuk 45 percig, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 300 ml metanolban oldjuk, majd kétszer dietiléterre! extraháljuk. Az éteres fázisokat egyesítjük és 1 n nátriumhidroxiddal visszamossuk. A vizes fázisokat egyesítjük, majd 2-3 pH-ra savanyítjuk, végül 8 pH-ra állítjuk be. A bázikus oldatot ezután sokszor etilaceláttal extraháljuk, a szerves oldatokat egyesítjük, magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bcpároljuk. Szilárd terméket kapunk. Több órán át szobahőmérsékleten történő vákuumos szárítás után a szilárd termék 10,4 g. Az NMR analízis szerint a termék a kívánt 6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-/4-(2-pirrolidino-etoxi)-benzoil/-bcnzo[b]tiofén, de körülbelül ekvimoláris mennyiségű etilacetátot is tartalmaz. A nyers termék nagy részét kristályosítási kísérletekre használtuk fel, így a pontos tiszta anyagra vonatkozó hozamot nem határoztuk meg. 1,02 g mintát 8 g szilikagélen 9:1 etilacetát-metanol eiuenst alkalmazva kromatográfiásan tisztítottunk. Az oszlopméret 3x27 cm volt, 50 ml-es frakciókat szedtünk. A 13-27. frakciókból kapott sárga olajat 30 ml 1 n nátriumhidroxidban oldottuk és 15 percig szobahőmérsékleten kevertük. 32 ml 1 n sósavval történt megsavanyítás után, majd feleslegben vett nátrium-hidrogénkarbonáttal történt lúgosítás után a sárga csapadékot összegyűjtöttük, éjszakán át vákuumban szárítottuk. Súlya 0,57 g. Ez teljesen tiszta termék, amit ultraibolya spektroszkópiai méréssel és elemanalízissel igazoltunk. A nyers termék 1 g-ját 3x30 cm sziükagéloszlopon, 1:9 metanol-kloroform eluens alkalmazásával oszlopkromatográfiásan tisztítottuk. 50 ml-es frakciókat szedtünk, a 13—30. frakciókat egyesítettük, szárazra pároltuk. A kapott sárga olajat 30 ml 1 n nátriumhidroxidban oldottuk. Az oldaton 15 percig nitrogént buborckoltattunk keresztül, majd jeget és 32 ml 1 n sósavat adtunk hozzá. Ezután 8 ml telített vizes nátriumhidrogén-karbonát oldatot adtunk az elegyhez, a keveréket 1 órán át kevertük, majd leszűrtük. A szilárd anyagot vízzel mostuk, vákuumban szárítottuk és a mintát 100 MHz NMR analízisnek vetettük alá DMSO-d6- oldatban. 1,72 (4H, m, N/CH2CH2/2); 2,68 (4H, m, N/CHíCTII/z); -2,94 (2 n, t, J = 6 Hz, OCHzCHzN); 4,15 (2H, t, J = 6 Hz, OCH2CH2N); 6,60 (2H, d, J = 9 Hz, aromás 0-helyzetű az OH-hoz képest) ; 6,85 (1H, q, JH4-H5 = 2 Hz, H5 a benzotiofén gyűrűn); 6,93 (2H, d, J = 9 Hz, aromás 0-helyzetű az OCH2CH2N-hez képest); 7,18 (2H, d, J = 9 Hz, aromás m-helyzetű az OH-hoz képest); 7,25 (1H, d, J = 9 Hz, H4 a benzotiofén gyűrűn); 7,67 (2H, d, J = 9 Hz, aromás, 0-hclyzetű a CO-hoz képest) ; 9,75 (2H, széles, s, OH). 6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-/4-(2-pirrolidino-etoxi)-benzoil/-benzo[b]tiofén Az I. példa eljárásában kapott sárga olajat 700 ml metanolban oldjuk és 100 ml 5 n nátriumhidroxidot adunk hozzá. Az oldatot két óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 500 ml vízben oldjuk, majd kétszer 500 ml éterrel mossuk. A vizes réteget 2 pH-ra savanyítjuk, hideg metánszulfonsav segítségével, majd körülbelül 3 literre hígítjuk. Ezután kétszer egy I éterrel mossuk. A vizes fázist elválasztjuk, vákuumban gáztnlanítjuk és óvatos nátrium-hidrogén-karbonát-bcadagolással meglúgosítjuk. A leváló csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk. A szilárd anyagot 70 °C-on vákuumban szárítjuk és 13 g nyers terméket kapunk. Ezt 500 ml forró acelonban oldjuk, leszűrjük, majd 100 ml térfogatra bcpároljuk. Az oldatot lehűtjük és digeráljuk, ezzel 11,3 g terméket kapunk, amit NMR, infravörös és ultraibolya spektroszkópia segítségéve! azonosítunk. A 14. és 18. példa termékeivel lényegében azonos anyag. 15. példa 16. példa 6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fí'nil)-3-/4-(2-pirrolidino-etoxi)-bcnzoii/-benzo[b]tioíén A 2. példában előállított nyers termékhez 400 ml etanolt, 400 ml vizet és 55 ml metánszulfonsavat adunk. Az elegyet 72 óráig gőzfürdőn melegítjük és az illékony komponenseket vákuumban ledesztiiláljuk. A maradékot körülbelül 4 I vízzel hígítjuk és az oldatot két részletben egy liter dietiléterrel mossuk. A vizes oldatokat egyesítjük, vákuumban gáztalanítjuk, jég hozzáadásával 20 °C-ra hűtjük. Ezután a pH-t 8,4-re állítjuk be vizes ammónia segítségével. Sárga, szilárd anyag válik le, amit leszűrünk és hideg vízzel mosunk. A szilárd anyagot 60 "C-on súlyálhuulóságig szárítjuk, 18,8g. Acctonból átkristályosítjuk, 16,3 g tisztított terméket kapunk, atni NMR, ÍR és UV spektroszkópiai vizsgálatok szerint lényegében azonos a 14. és 18. példában előállított termékkel. 17. példa 6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-/4-(2-pirrolidino-etoxi)-benzoil /-benzo [b] tiofén 5 g 6-nietánszulfoniloxi-2-(4-mctánszulfoniloxi-fenil) - 3 -/4 - (2 -pirroiidino- etoxi) - benzoii/-benzo[b] - tiofén-hidrokloridot oldunk 125 ml denaturált etanolban és 15 ml 5 n nátriumhidroxidban. A keveréket visszafolyatás mellett egy órán át keverés közben forraljuk. Az etanolt vákuumban ledesztiiláljuk és a maradékot vízben oldjuk. A keveréket ezután 1 n sósavval megsavanyítjuk, majd nátriumhidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk. A lúgos oldatot háromszor 100 ml elilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot megszárítjuk magnéziumszulfáton, szűrjük és bcpároljuk. 3,6 g olajat kapunk. Az olaj vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
