191346. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoszorbid-mononitrát előállitására.
1 191 34-> 2 A találmány tárgya új eljárás a két izoszorbid-mononitrát előállítására és elkülönítésére. Az izoszorbitol vagy más néven 1,4,3,6-dianhidro-szorbit egy diói, amelynek hidroxilcsoportjai felelősek a helyzeti izomériáért. így két izoszorbid-mononitrát létezik, amelyeket a továbbiak során MONIS vegyületeknek nevezünk, attól függően, hogy a nitrált hidroxílcsoporl exo-hclyzelű (MONIS 2) vagy endo-helyzetű (MONIS 5). A MONIS vegyületek és különösen a MONIS 2 olyan erős szívkoszorúér-tágító hatású anyagként ismertek, mint az izoszorbid-dinitrát (DINIS) és a nilroglicerin. Ezeknek a vegyülctcknek a tulajdonságait — mint a DINIS metabolitjának köztitermékei a vérben - Wendt, R. C. írta le a J. Pharmacol, exp. Ther.-ban [180, 732— 742 (1972)] és legújabban a La Nouvelle Presse Medicale-ban [9, 2424-2427 (1980)]. Amint ismeretes, napjainkig két eljárás létezett a MONIS vegyületek előállítására. A korábbi eljárást Csizmadia és Hayward írták le a Photochem. Photobiol.-ban [4, 657 (1965)] és ez az eljárás az izoszorbid közvetlen nitrálására irányult. Az eljárást a 3 886 186 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti, melynek hátrányai nem az izomerelegy elválasztásának nehézsége, amelyben a MONIS 2, a legértékesebb izomer hozama mindössze 22 %, hanem az. a veszély, amelyet a háromkomponcnsű nitrálóelegy, a salétromsav/ecetsav/ecetsavanhidrid használata jelent. DUBAR és CALIZA Compes Rendus de l’Academie des Sciences de Paris-ban [266 k. 1114-1116, C sorozat, (1968. április 8.)] ténylegesen is kimutatták, hogy az ilyen elegyek és különösen azok, amelyekben salétromsav és ecetsavanl idrid van, acetil-nitrátot tartalmaznak, amely sokkal érzékenyebb robbanóanyag, mint a nitroglicerin. Legutóbb MEDARD Les Explosifs Occasionnels (Robbanásveszélyes anyagok) című munkájának 2. kötete, 486-487 (1978) figyelmeztette az ilyen típusú elegyek felhasználóit a robbanásveszélyre, amelynek következményei annál súlyosabbak, minél nagyobb a nitrálóelegy aránya a reakcióclcgyben. A 4 065 488 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban egy másik módszert javasoltak. Az eljárás során első lépésben egy izoszorbid-mono- és -díacetát elegye! képeznek, majd ezt az élegyet nitrálják ecetsavanhidrid és tömény salétromsav segítségével és végül az elegy hidrolízisével nyerik és izolálják a MONIS 2-t. Ennek az eljárásnak az az előnye, hogy olyan elegyet kapnak, amelyben a MONIS 2 nagyobb arányban van jelen mint a MONIS 5, de előnyén kívül hátrányai a következők : a viszonylag kis hozam, a nagyon hosszú reakcióidő (2-5 nap), a műveletek nagy száma és alapvetően a robbanásveszélyes nitrálóelegy, különösen abban az esetben, ha az adagolás téves. A hátrányok ellenére mind ez ideig ez utóbbi eljárás tűnt a biztonságosabbnak azért - és ez kihangsúlyozandó —, mivel a reakció során csak kis mennyiségű DINIS keletkezik, amely ismert robbanóanyag. Mostanáig nem volt ismert olyan eljárás, amely biztonságos és a lehetőségekhez képest olcsó, és amelynek segítségével jó hozammal lehetett előállítani a MONIS 2-t. Sikerült olyan eljárást találnunk, amely mindezt lehetővé teszi és a fentiekben ismertetett problémákat kiküszöböli. A találmány tárgya eljárás izoszorbid-mononitrát előállítására olyan módon, hogy az izoszorbid-dinitrátol valamely hidrazinszármazék segítségével poláros oldószerben denitráljuk. Azt találtuk, hogy bizonyos körülmények között lehetséges a robbanásveszély kiküszöbölése — az elfogadott véleményekkel szemben — a DINIS kezelése során, miközben a DINIS-t MONIS vegyületekké alakítjuk át, anélkül, hogy a lebontás az izoszorbidig terjedne és közvetlenül denitrálható a várt MONIS 2-vé. Ez rendkívül meglepő, mivel más hidrolitikus módszerek, így piridinnel vagy kénsavval hidrolizálva pontosan a várható eredményéhez vezet, a DINIS, MON1S vegyületek és izoszorbid elegyét kapjuk és a MONIS vegyületek közül a MON1S 5 aránya a nagyobb, mivel ez az az izomer, amely a hidrolízis folyamán a DINIS nitrátcsoportjainak hidrolízise során könnyebben képződik. A találmány szerinti eljárásban a reakciókörülmények alapvető fontosságúak, amint ezt a fentiekben már említettük, nevezetesen valamely hidrazinszármazék és valamely poláros oldószer használata. A „hidrazinszármazék” alatt hidrazin és olyan vegyüllek értendők, amelyek az előbbiből származtathatók annak egytől három, a nitrogénatomjaihoz kapcsolódó hidrogénatomjának 1-4 szénatomszámú alkilcsoporttal történő helyettesítésével. Ugyancsak ide értendők a hidrazin addíciós vcgyiiletci is. A találmány szerinti eljárásban olyan típusú hidrazinszármazékokat használunk, amelyek mint hatásos redukálószerek ismertek. így az alábbi hidrazinszármazékok alkalmazása célszerű: hidrazin, hidrazinhidrát, valamint egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített hidrazinszármazékok, így monometil-hidrazin, N,N’“dimetil-hidrazin, N,N-dimetil-hidrazin, előnyösen általában azok a hidrazinszármazékok, amelyek a DIN1S- sel való reakció után a lehető legkevesebb, a reakcióelegy polaritását csökkentő terméket adnak. Ezzel öszszefüggésben kerülendő olyan hidrazinszármazékok használata, amelyek a reakció után olyan szilárd vagy folyékony halmazállapotú végtermékké alakulnak, amelyek különálló fázist képeznek a reakcióközegben, amelynek polárosnak kell lennie. Azt találtuk, hogy a mono- vagy diszubsztituált hidrazinok és addíciós vegyületeik és előnyösen a diszubsztituált hidrazinszármazékok, így az N,N-dimctil-hidrazin teszik lehetővé a nagyobb hozam elérését. A poláros oldószeres közeg meghatározás úgy értendő, hogy a közeg olyan — legalább egy fázisú — oldószerből vagy oldószerelegyből álljon, amely egyaránt jól oldja a DINIS-t és a hidrazinszármazékot, valamint a 20 °C-on mért dielektromos állandója nagyobb mint 3. A találmány értelmében heterogén oldószerelegy használata is lehetséges, abban az esetben, ha az oldószerek egyike megfelel a fentiek szerinti polaritást követelményeknek. Célszerűbb az egyfázisú rendszerek használata. Szélsőséges esetben olyan poláros oldószerelegy is használható, amelynek összetevői különböző mértékben protikusak, amelyekben például az egyik oldószer protikus, a másik viszont nem. Az ilyen típusú keverékek állhatnak például aromás vegyület és alifás alkohol elegyéből, illetve toluol, etanol-toluol-propanol, toluol-metanol, benzol-etanol, benzol-metanol vagy benzol-propanol elegyéből, vagy éter és alifás alkohol, így tetrahidrofurán-etanol, dioxán-metanol, dioxán-etanol, tetrahidrofurán-metanol elegyéből, előnyösen a két utóbbi elegyet alkalmazzuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6C 65 2
