191337. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, 4-[2-hidroxi-4-(szubsztituált)-fenil-naftalin-2(1H)-on és 2-ol-származékok, valamnt ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 191 33" 4 B hidroxilcsoportot (cisz- és transz-forma), A és B együtt oxocsoportot, R3 hidroxil- vagy hidroxi-metil-csoportot jelent. Különösen előnyösek azok az (1’) általános képlctű vegyületek, ahol R15 R2, R3 és Z az előnyben részesített vegyületekre fentebb megadott jelentésű, A és B hidrogénatomot, illetve hidroxilcsoportot jelent. Ezenfelül a (II)—(V) általános képletű közbenső termékek közül azokt részesítjük előnyben, amelyek az előnyben részesített fenti (I) általános képletű vegyületek előállítására használhatók. A találmány szerinti (I) általános képlctű vcgyülcteket az (V) általános képletű 2-bróm-5-(Z-szubsztituá!t)-fenolból - melynek hidroxilcsoportja védett - és egy (IV) általános képletű hexahidronaftalin-2(lH)-onból — ahol R2 és R3 egyaránt hidrogénatomot jelent, vagy együttesen egy (d) általános képlctű csoportot képeznek — ahol X jelentése 2—4 szénatomos alkiléncsoport — Grignard-reakcióval állítjuk elő. A reakció sztereoszelektív és az 1. reakcióvázlatban bemutatott reakciósorozattal ábrázolható, ahol az (IVA) képletű vegyületet [(IV) általános képlet, ahol R2 + R3 = eti- Ién-dioxi-csoport] (IA) általános képletű vegyületté alakítjuk át. A 2-bróm-5-(Z-szubsztituált)-fenol reagens előállítását a 4,147,872 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (1979. április 3.) ismerteti. Alkalmas védőcsoportok azok, amelyek nem zavarják a következő reakciókat, és eltávolíthatók olyan körülmények között, amelyek a vegyületek vagy a belőlük előállított termékek egyéb helyein nem okoznak mellékreakciókat. Jellemző védőcsoport a benzilcsoport. Ha a védőcsoport benzilcsoport, katalitikus hidrogenolízissel távolítható el. Alkalmas katalizátor a palládium vagy platina, különösen szénre leválasztva. E csoportok azonban szolvolízissel is eltávolíthatók trifluor-ecetsavat használva. A benzilcsoport eltávolítására szolgáló további módszer n-butil-lítiumos kezelésből áll a reakció szempontjából közömbös oldószerben, szobahőmérsékleten. A védőcsoport pontos kémiai szerkezete a találmány szempontjából nem kritikus, mert fontossága abban rejlik, hog a fentiekben leírt módon tudja hatását kifejteni. A szakember könnyen és gyorsan ki tudja választani és azonosítani a megfelelő védőcsoportokat. Egy csoport hidroxil-védőcsoportként való alkalmassága és hatásossága a csoportnak az elvégzendő reakciósorozatban való alkalmazása útján határozható meg. Ezért olyan csoportnak kell lennie, amely könnyen eltávolítható a hidroxilcsoport regenerálása során. Előnyben részesített védőcsoport a benzilcsoport, mivel könnyen eltávolítható. A védett (V) általános képletű 2-bróm-5-(Z-szubsztituált)-fenolt magnéziummal való reagáltatás után a reakcióra nézve közömbös oldószerben, általában egy, a reakciót elősegítő reagens, például réz(I)-sók, mint klorid, bromid és jodid jelenlétében (az 1,4-addíció előmozdítása céljából) megfelelő (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. Alkalmas közömbös oldószerek a ciklusos és aciklusos éterek, mint például tetrahidrofurán, dioxán és etiénglikol-dimetil-éter (diglim). A Grignard-reagenst ismert módon állítjuk elő, például a bróm-reagenst és a mgnéziumot 1:2 mólarányban reagáltatya közömbös oldószerben, például tetrahidrofuránban. A kapott keveréket ezután lehűtjük 0 °C és —20 °C közötti hőmérsékletre, és 0 °C és —20 °C közötti hőmérsékleten hozzáadjuk a réz(I)-jodidot, majd a megfelelő (IV) általános képlctű vegyületet. A használt réz(l)-jodid mennyisége nem kritikus, hanem széles határok között változtatható. 1 mól bróm-reagenshez mintegy 0,2-0,02 mól rézvegyületet használva kielégítő kitermeléssel kapunk (I) általános képletű vegyületet, melyben a fenolos hidroxilcsoport védett (I) általános képlet, Rt = benzilcsoport; A + B = oxocsoport, a többi csoport a fentebb megadott jelentésű. A védett (I) általános képletű vegyületet ezután kívánt esetben a védőcsoport eltávolítására alkalmas reagenssel kezeljük. A benzilcsoport könnyen eltávolítható fent leírt eljárással. Az (LA) általános képletű vegyületek ketálcsoportja kívánt esetben oxocsoporttá alakítható vissza savas kezeléssel, és így (IB) általános képlctű vegyületet kapunk. A legtöbb esetben azonban az (I) általános képletű vegyületek előállítási folyamatában a védőcsoportokat az egész eljárás alatt megtartjuk és csak az utolsó előtti vagy az utolsó művelet során távolítjuk el. A találmány szerinti eljárással az (IC) általános képletű vegyületeket a megfelelő védett (IA) általános képletű vegyületekbő! redukcióval állítjuk elő. Előnyben részesített redukálószer itt a nátrium-bór-hidrid, mert nemcsak kielégítő termékkitermelést eredményez, hanem visszatartja a védőcsoportot a fenolos hidroxilcsoporton és elég lassan reagál hidroxilcsoportot tartalmazó oldószerekkel (metanol, etanol, víz) ahhoz, hogy azokat oldószerekként lehessen alkalmazni. Általában mintegy —40 és +30 °C közötti hőmérsékleteket alkalmazunk. Alacsonyabb hőmérsékletek, egészen mintegy —70 °C-ig is használhatók a redukció szelektivitásának fokozása céljából. Magasabb hőmérsékleteken a nátrium-bór-hidrid reakcióba lép a hidroxilcsoportot tartalmazó oldószerrel. Ha magasabb hőmérséklet szükséges egy adott redukcióhoz, oldószerként izopropil-aíKoholt vagy dietilénglikol-dimetil-étert használunk. Néha előnyben részesítjük a kálium-tri-szek-butil-bór-hidrid redukálószert, mivel kedvez a 2-beta-hidroxi-származék sztereoszelektív képződésének. A redukciót vízmentes tetrahidrofuránban hajtjuk végre, —50 °C alatti hőmérsékleten, ekvimoláris menynyiségű ketonvegyületet és redukálószert használva. Redukálószerek, mint az ugyancsak használható lítium-bór-hidrid-diizobutil-alumínium-hidrid vagy lítium-alumínium-hidrid vízmentes körülményeket és hidroxilcsoportot nem tartalmazó oldószereket kívánnak meg, mint 1,2-dimetoxi-etánt, tetrahidrofuránt, dietil-étert, dietilén-glikol-dimetil-étert. Az (1) általános képletű, nem védett vegyületek — kivéve az (IE) képletű vegyületeket -, ahol A hidrogénatomot és B és OR! egyaránt hidroxilcsoportot jelent, természetesen a megfelelő védett vegyületek [(1) általános képlet, A + B — oxocsoport, Rí = benzilcsoport] közvetlen katalitikus redukciójával is előállíthatok palládium/szén felett, vagy a nem védett vegyületek [(I) általános képlet, A + B = oxocsoport, Rí = HJ kémiai redukciójával, a fenti redukálószereket használva. A gyakorlatban előnyösen az (I) általános képletű nem védett vegyületeket (A = hidrogén; B = OH) a benzilcsoporttal védett megfelelő (I) általános képletű vegyületek (A + B = oxocsoport, R, = benzilcsoport) redukciójával állítjuk elő a fentiek 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 85 3
